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Depressione e dolore

AUTORI

Dott. Caserta Francescosaverio

f.caserta@libero.it

A.Di Palma, G. Castellano, M. Scognamiglio

SEDE

ASL Napoli 1 Centro – Dipartimento Assistenza Anziani

PAROLE CHIAVE

dolore antidepressivi depressione

RIASSUNTO

Il dolore è: “Una spiacevole esperienza sensoriale ed emotiva attribuita o definita come danno dei tessuti”.
Dal momento che il dolore, quindi, è sia un’esperienza sensoriale che emotiva, ovvero interessa tutta la persona, la nostra attenzione nel curarlo deve essere rivolta all’individuo nella sua interezza. Insomma il dolore è dato dalla somma del dolore somatico, dell’ansia, della rabbia e della depressione che si determinano nelle situazioni che causano dolore.
Il cervello attraverso la produzione di ormoni e dirette connessioni nervose che lo uniscono alle fibre del dolore, è in grado di controllare il dolore molto meglio di quanto si pensasse fino ad ora. Alla luce di ciò, nell’ambito dei farmaci adiuvanti ovvero quelli che aiutano a controllare il dolore, gli antidepressivi triciclici hanno fatto il loro ingresso nella terapia del dolore, già da prima degli anni ottanta. Essi hanno un effetto analgesico intrinseco, indipendente da quello antidepressivo, dimostrato dal fatto che questi modulano il dolore in tempi molto brevi (ore), mentre occorrono almeno tre settimane di trattamento per ottenere benefici sulla depressione, nonché inducono una modulazione del dolore anche in pazienti non depressi. Essi agiscono sul dolore in quanto sia la serotonina che la noradrenalina sono neurotrasmettitori considerati importanti per le vie discendenti inibitorie che modulano a livello spinale la trasmissione del dolore.

Ma la serotonina è altresì necessaria per l’effetto analgesico degli oppiacei, infatti in sua assenza gli oppiacei perdono il loro effetto analgesico. Ma per l’elevata incidenza di effetti collaterali indubbiamente correlati agli antidepressivi triciclici negli anni ottanta venne introdotta una nuova classe di antidepressivi, ovvero gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) che certamente hanno migliorato il profilo degli effetti collaterali, ma con una minore efficacia analgesica.

Recentemente sono stati introdotti nella pratica clinica nuovi antidepressivi che mostrano un’efficacia equivalente nel trattamento dei disturbi dell’umore con una significativa riduzione degli effetti collaterali. Questi nuovi farmaci possono essere classificati in tre categorie:

  • inibitori del reuptake di serotonina e noradrenalina (SNaRI), come la venlafaxina ed il nefazolone;
  • antidepressivi specifici serotoninergici e noradrenergici (NaSSA) come la mirtazapina;
  • inibitori selettivi del reuptake della noradrenalina (NaRI), come la reboxetina.

La venlafaxina (SNaRI) è sicuramente il più studiato di questi nuovi farmaci e si è dimostrata essere efficace in differenti tipologie di dolore con una migliore tollerabilità rispetto ai triciclici. Gli altri sono ancora poco studiati, ma di essi sono ritrovabili in letteratura soltanto risultati terapeutici occasionali o lavori sperimentali. In ogni caso, dagli studi effettuati fino a questo momento, gli antidepressivi con la maggiore efficacia analgesica sono risultati essere quelli ad attività mista, ovvero che determinano un blocco del reuptake della serotonina e della noradrenalina, ottenendo un buon risultato analgesico con trascurabili effetti collaterali e, pertanto, entrano di diritto nel novero degli importanti farmaci adiuvanti la terapia del dolore in ogni step della scala di analgesia dell’OMS.

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”Introduzione”

L’Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore (IASP) definisce il dolore come: “Una spiacevole esperienza sensoriale ed emotiva attribuita o definita come danno dei tessuti”.
Dal momento che il dolore, quindi, è sia un’esperienza sensoriale che emotiva, ovvero interessa tutta la persona, la nostra attenzione nel curarlo deve essere rivolta all’individuo nella sua interezza e, pertanto, oltre ad indagare su quello che è il danno sensoriale ovvero nocicettivo, non dobbiamo tralasciare l’aspetto emozionale. Il grado di intensità del dolore, infatti, è certamente influenzato dal modo di pensare e dalla percezione che il paziente possiede dell’ambiente che lo circonda. È empiricamente accertato che un malato di cancro con dolore, avvertirà meno tale sensazione se il medico gli assicura che il dolore non è legato a metastasi o ad aggravamento del tumore così come l’impiego della Terapia della Distrazione, che utilizza i fattori ambientali per meglio controllare l’intensità del dolore, è ampiamente utilizzata dai medici e dai pazienti stessi allo scopo di aiutare quest’ultimi a svolgere le attività quotidiane nonostante il dolore o altri fastidi.
La popolarità di tale terapia è il risultato della sua dimostrata efficacia attraverso test clinici e di laboratorio. Insomma il dolore nella sua interezza è dato dalla somma del dolore somatico, dell’ansia, della rabbia e della depressione che si determinano nelle situazioni che causano dolore (1). Nonostante ancora oggi non sia ben chiaro l’intricato meccanismo pato-fisiologico del dolore, sappiamo, però, che il cervello attraverso la produzione di ormoni e dirette connessioni nervose che uniscono il cervello alle fibre del dolore, è in grado di controllare il dolore molto meglio di quanto si pensasse fino ad ora e, pertanto diventa indispensabile, nel trattamento del dolore, l’utilizzo di quelli che vengono definiti farmaci adiuvanti i quali agendo proprio sui meccanismi di controllo del dolore, come appunto gli antidepressivi, dovrebbero sempre accompagnare l’ut ilizzo degli analgesici, così come indicato dalla scala OMS del dolore già nel 1986. Ma per comprendere meglio i rapporti esistenti fra la depressione ed il dolore (2) voglio prima accennare a quelli che sono i meccanismi noti di fisiopatologia che causano il dolore.
Il termine “dolore” è sempre stato sinonimo di“sintomo”. Le nuove conoscenze neuro-fisiologiche ed anatomo-patologiche hanno trasformato la percezione del dolore e l’insieme di eventi ad esso correlati in una vera e propria “malattia” anche se il termine dolore-malattia (patologico) si scontrerà sempre con il termine doloresintomo (fisiologico) espressione di un evento di difesa dell’organismo e segnale di allerta per un danno imminente o in atto. Diventa, quindi, importante ricordare sempre la classificazione temporale del dolore che ci permette di distinguere il dolore fisiologico, transitorio o acuto, da quello patologico, persistente o cronico nonché quella fisiopatologica che distingue il dolore nocicettivo, somatico o viscerale, da quello non nocicettivo, neuropatico o psicogeno. (3)

I meccanismi fisiopatologici del dolore cronico, possono essere distinti in: periferici, riflessi, centrali e psicologici. I primi sono rappresentati dalla sensibilizzazione e/o stimolazione persistente dei nocicettori e dal danneggiamento delle membrane e delle terminazioni del nervo. Quelli riflessi sono: lo spasmo muscolare, l’iperattività simpatica e la soppressione dell’inibizione periferica operata dalle grosse fibre.
I meccanismi centrali distinguono: la persistente stimolazione nocicettiva con l’attivazione delle vie ascendenti dolorifiche e lo squilibrio nel meccanismo di controllo del dolore con circuiti neuronali autoattivantesi. Per meccanismi fisiopatologici psicologici, poi, intendiamo il tono dell’umore, lo stato di attenzione, gli stress emotivi e gli stati ansiosi, i sentimenti di isolamento, abbandono e senso di inadeguatezza. fig.1Ma volendo entrare maggiormente in dettaglio su quelli che sono i meccanismi fisiopatologici del dolore cronico nocicettivo, in maniera molto schematica, possiamo vedere (Fig. 1) come i nocicettori periferici non sono solo dei semplici trasduttori di energia, in quanto essi, oltre a generare un potenziale d’azione che si propaga lungo due differenti classi di fibre afferenti nocicettive: le fibre Αδ mieliniche, di piccolo calibro, a rapida velocità di conduzione (5-30 m/sec) che conducono il primo dolore “pungente” ed inducono quello che viene definito riflesso di fuga e le fibre C amieliniche, di piccolo calibro, a lenta conduzione (0.5-2 m/sec)responsabili del secondo dolore “sordo”, che si dirigono dal recettore periferico, fino al midollo spinale dove prendono sinapsi con un neurone midollare (di II ordine), liberano nell’ambiente circostante dei neuropeptidi vasoattivi quali: la sostanza P, la somatostatina ed il cGRP (calcium gene related peptide), che sono causa dello stato di infiammazione neurogena con vasodilatazione dei vasi di resistenza precapillare e stravaso di plasma postcapillare attraverso le venule.
Il prolungamento della stimolazione nocicettiva, poi, favorisce il rilascio di sostanze algogene quali: bradichinina, serotonina, istamina, prostaglandine, ioni K e Ca, citochine (TNFα), interleuchine (1, 6 e 8), nerve growth factor (NGF), leucotrieni, acetilcolina, adenosin trifosfato (ATP) che contribuiscono, insieme all’abbassamento del PH, al mantenimento e/o potenziamento della scarica nocicettiva con feed-back positivo così come avviene anche per la sostanza P che svolge un ruolo fondamentale nella sensibilizzazione e nel mantenimento dello stimolo doloroso da parte dei nocicettori e delle fibre C, capaci di aumentare la frequenza di scarica, ricevendo stimolazioni di natura ortosimpatica per la neoformazione di recettori noradrenergici nelle terminazioni assoniche. L’alterata situazione distrettuale viene trasmessa (attività antidromica) sino ai segmenti metamerici nel midollo spinale dove, dal corno anteriore del midollo il neurone somatomotore è responsabile della contrattura riflessa della muscolatura scheletrica.
Nella colonna intermedio laterale il neurone pregangliare simpatico è responsabile della vasocostrizione simpatico-riflessa. Quindi, il persistere delle modificazioni locali, le risposte accentuate riflesse, il coinvolgimento del sistema simpatico con la massima inibizione del parasimpatico, causa di vasodilatazione estrema a livello del microcircolo, nonché le alterazioni metaboliche locali, indotte dall’aumento di CO2, favoriscono il quadro del dolore cronico. La trasmissione degli impulsi algici dalle colonne dorsali del midollo, tramite il neurone di II ordine si porta nella parte contro laterale e, attraverso il tratto spino-talamico laterale del midollo, giunge al cervello, nei due principali gruppi di nuclei talamici: il gruppo nucleare laterale e mediale .
Lo stimolo può essere modulato ad ogni giunzione o sinapsi nel suo tragitto (4) e, seppure la principale via di proiezione dell’impulso nocicettivo ai centri superiori è il Tratto Spinotalamico che origina da neuroni localizzati nelle lamine I, V, VII esistono anche delle vie di proiezione nocicettive accessorie: il tratto spino reticolare, il tratto spino mesencefalico, il tratto spino cervicale e le colonne posteriori. Quindi, lo stimolo nocicettivo raggiunge non soltanto il talamo, ma varie strutture sovra spinali coinvolte  nell’elaborazione del dolore:

  1. la formazione reticolare che influenza la coscienza (un dolore lieve aumenta l’attenzione, mentre uno severo può causare perdita di coscienza);
  2. il midollo allungato che stimola il centro respiratorio e cardiovascolare;
  3. il talamo che funge da stazione di collegamento per la distribuzione dei segnali alle varie aree cerebrali, inclusa la corteccia;
  4. l’ipotalamo e l’ipofisi per la risposta endocrina ed ormonale;
  5. il sistema limbico che regola la soglia del dolore e le reazioni emozionali;
  6. la corteccia cerebrale per la percezione dello stimolo come dolore.

In definitiva non c’é un centro del dolore ben definito. In ogni caso, in questo suo tragitto lo stimolo nocicettivo subisce la modulazione a livello spinale di neurotrasmettitori eccitanti, quali il glutammato, la sostanza P e la neurokinina A, peptide correlato al gene della calcitonina, ed inibenti quali il Gaba, la β−endorfina, la leuencefalina, la dinorfina, la serotonina e la noradrenalina.
In effetti a livello del midollo spinale sono stati definiti due sistemi di modulazione del dolore: il sistema delle vie inibitorie discendenti ed il sistema del gate control. Meccanismi inibitori centrali sono attivati per modulare il dolore a livello spinale attraverso le vie discendenti che utilizzano come neurotrasmettitori la noradrenalina, la serotonina (5-6) e le endorfine. Quest’ultime sono rilasciate anche dagli interneuroni spinali e sovra spinali durante l’evento nocivo, si legano ai recettori per gli oppiacei pre e post-sinaptici ed inibiscono il rilascio di neurotrasmettitori e, quindi, la trasmissione del dolore, aumentando la stabilità delle membrane post-sinaptiche. Per quanto concerne il sistema del Gate Control, la trasmissione degli impulsi nervosi dalle diverse fibre afferenti (tattili, termiche e dolorifiche) alle cellule T dei gangli del midollo, è modulata da un meccanismo spinale di controllo all’ingresso del corno dorsale. Il meccanismo di controllo d’ingresso (cancello) è influenzato dall’attività delle fibre di grande e piccolo diametro: le grosse fibre (Αβ), non dolorifiche, deputate alla percezione degli stimoli tattili e pressori, tendono ad inibire la trasmissione (chiudono il cancello), mentre le piccole (Aδ e C), dolorifiche, facilitano la trasmissione (aprono il cancello). Tale meccanismo è alla base delle stimolazioni analgesiche periferiche o midollari utilizzate nella pratica quotidiana. Pertanto, la nocicezione possiamo schematicamente suddividerla in 4 fasi:

1. Trasduzione: attivazione del nocicettore, per cui uno stimolo nocicettivo (chimico, meccanico o termico) viene convertito in un impulso nervoso (elettrochimico).
2. Trasmissione: l’informazione (sotto forma di potenziali d’azione) viene trasmessa alle strutture del SNC deputate all’elaborazione della sensazione di dolore.
3. Modulazione: attività neurologica di controllo dei neuroni di trasmissione del dolore.
4. Percezione: sperimentazione della sensazione soggettiva ed emotiva; evento terminale.

Per quanto riguarda poi il dolore cronico non nocicettivo, esso può essere distinto in neuropatico e psicogeno (Fig. 2).fig.2 Il neuropatico è consequenziale ad una degenerazione ischemica dei tronchi nervosi che può essere calcio dipendente o calcio indipendente (osmolare). La prima è dovuta all’aumento del calcio intracellulare che determina la trascrizione oltre che dei proto oncogeni anche di enzimi quali: protein chinasi, proteasi, endonucleasi, lipasi ed ossido-nitricosintetasi, tutti causa della degenerazione enzimatica per la produzione di radicali liberi.
Quella calcio indipendente, invece, è di tipo osmolare con fenomeni di lisi della cellula stessa. Il dolore psicogeno, poi, è legato ai gravi stress emotivi correlati alla causa del dolore ed al dolore stesso che provocano spasmi muscolari, vasocostrizione a livello locale, disfunzioni viscerali e liberazione di sostanze algogene. In definitiva, quindi, il dolore non è solo nocicezione e per comprendere e curare il dolore non bisogna tralasciare quella che è l’esperienza soggettiva di un disordine fisico, per questo Sternbeck nel 1974 affermò che “il dolore è ciò che il paziente dice che esso sia, ed esiste ogni qualvolta egli ne affermi l’esistenza”. Pertanto bisogna tener presenti tutte le componenti del dolore, da quella sensorio discriminativa che comprende i meccanismi neurofisiologici che consentono la decodificazione della qualità, durata, intensità e localizzazione dei messaggi nocicettivi, a quella affettivo-emozionale che fa parte integrante dell’esperienza dolorosa e le conferisce la sua tonalità spiacevole, aggressiva, penosa e mal sopportabile; dalla componente cognitiva che riguarda l’insieme dei processi mentali suscettibili di influenzare la percezione del dolore e le reazioni comportamentali che esso determina quali il processo di attenzione e di distrazione, le interpretazioni ed i valori attribuiti al dolore, le anticipazioni ed i raffronti con esperienze dolorose pregresse personali o osservate, alla componente comportamentale con l’insieme delle manifestazioni verbali e non verbali osservate nella persona che soffre (pianto, mimica, posture antalgiche, impossibilità a mantenere un comportamento normale ).

Tutto ciò, ci fa comprendere come l’intensità del dolore, non è sempre proporzionale al tipo ed all’estensione della lesione tissutale, ma dipende dall’interazione di 4 aspetti:

  • cognitivi,
  • emotivi,
  • fisici
  • socio-culturali.

Clinicamente, pertanto, possiamo differenziare non soltanto una diversità di soglia del dolore, legata ai meccanismi ben noti della fisiologia, ma una significativa diversità nel vissuto del dolore. Gli aspetti psicologici che influenzano la percezione e la soglia del dolore sono rappresentati dall’ansia, dalla spossatezza, dal terrore, dall’isolamento, dalla sofferenza e dalle paure che insieme all’insonnia, alla rabbia, alla depressione ed al dolore, abbassano la soglia del dolore; mentre il sonno, il riposo, le distrazioni, l’empatia e la solidarietà la innalzano (7).

Quanto detto, certamente influenza quella che è la risposta corticale ad uno stimolo doloroso condotto dai fasci spino-talamici e giunto fino alla corteccia somato-sensoriale che da un lato da’ la percezione del dolore e dall’altro causa ansia e paura con l’attivazione ipotalamica che può indurre uno stato depressivo. Non a caso, la prevalenza dei disturbi dell’umore, che rappresenta la più frequente affezione psichiatrica in co-morbidità, in corso di patologie algiche , è del 57%, con una modesta predominanza nelle donne, caratterizzate nel 28% dei casi da disturbi di adattamento con umore depresso, nel 23% dei casi da distimie e nel 6% da depressione maggiore.

La prevalenza, invece, del dolore cronico in generale è del 19%, di cui il 13% è rappresentato da dolore di grado moderato e il 6% da dolore di grado severo. L’Italia si colloca al terzo posto nella classifica dei pazienti con dolore con il suo 26% di prevalenza suddivisa in 13% di dolore moderato e 13% di dolore severo. Un gran numero di indagini sulla popolazione hanno trovato, sintomatologicamente, un’associazione positiva fra depressione e dolore cronico.
Uno studio del National Health and Nutrition Examination Survey, ha concluso che la depressione colpisce dal 7% al 10% della popolazione degli Stati Uniti e che fino al 90% di questi pazienti hanno riportato sintomi del dolore. Pertanto vi è una stretta associazione fra dolore e depressione al punto che l’approccio terapeutico deve essere improntato con farmaci analgesici e psicofarmaci, che sinergicamente sono in grado, non soltanto di modulare positivamente la componente ansioso-depressiva e, quindi, cognitivo-affettiva del dolore, ma di agire, inoltre, sugli stessi meccanismi alla base della percezione e rielaborazione dolorifica.

Alla luce di ciò, nell’ambito dei farmaci adiuvanti ovvero quelli che aiutano a controllare il dolore, ma che comunque risultano strumenti indispensabili nella gestione complessiva della maggior parte delle situazioni di dolore cronico, gli antidepressivi triciclici hanno fatto il loro ingresso nella terapia del dolore già da prima degli anni ottanta grazie ad un assioma, poi rivelatosi errato: “Depressione uguale dolore e dolore uguale depressione”.

Oramai sappiamo che gli antidepressivi triciclici hanno un effetto analgesico intrinseco, indipendente da quello antidepressivo, dimostrato dal fatto che questi modulano il dolore in tempi molto brevi (ore), mentre occorrono almeno tre settimane di trattamento per ottenere benefici sulla depressione, nonché inducono una modulazione del dolore anche in pazienti non depressi (8). Ma come fanno gli antidepressivi triciclici a modulare il dolore? Probabilmente vi concorre più di un meccanismo. Innanzitutto, sia la serotonina che la noradrenalina sono neurotrasmettitori considerati importanti per le vie discendenti inibitorie che modulano a livello spinale la trasmissione del dolore. Ma la serotonina è altresì necessaria per l’effetto analgesico degli oppiacei, infatti in sua assenza gli oppiacei perdono il loro effetto analgesico. Ma per l’elevata incidenza di effetti collaterali indubbiamente correlati agli antidepressivi triciclici (9) negli anni ottanta venne introdotta una nuova classe di antidepressivi, ovvero gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) che certamente hanno migliorato il profilo degli effetti collaterali, ma con una minore efficacia analgesica. Recentemente sono stati introdotti nella pratica clinica nuovi antidepressivi che mostrano un’efficacia equivalente nel trattamento dei disturbi dell’umore con una significativa riduzione degli effetti collaterali, ovvero gli antidepressivi di terza generazione.

Questi nuovi farmaci possono essere classificati in tre categorie: inibitori del reuptake di serotonina e noradrenalina (SNaRI), come la venlafaxina e la duloxetina (10); antidepressivi specifici serotoninergici e noradrenergici (NaSSA) come la mirtazapina; inibitori selettivi del reuptake della noradrenalina (NaRI), come la reboxetina. La venlafaxina (SNaRI) è sicuramente il più studiato di questi nuovi farmaci (11) e si è dimostrata essere efficace in differenti tipologie di dolore con una migliore tollerabilità rispetto ai triciclici. Essa ha un doppio spettro d’azione: a basse dosi ha un’azione simile agli SSRI, ovvero blocca il reuptake della serotonina, mentre ad alti dosi prevale l’inibizione del reutake della noradrenalina. Ma l’azione della venlafaxina non si limita ai neuro trasmettori serotoninergici e noradrenergici, ma coinvolge anche il sistema oppioide (12). La sua azione antinocicettiva, infatti, è antagonizzata dal naloxone. In particolare è inibita dal nor-BNI (norbinaltorphimine) che si lega ai recettori per gli oppiacei K1 e dal naltrindole antagonista selettivo dei recettori δ, ma non dal β−FNA (derivato del naltrexone) antagonista selettivo di μ1 ed μ2 e dalla naloxonazine antagonista selettivo di μ1 che non sono in grado di spiazzarla. Lo stesso effetto antinocicettivo oppioidi mediato è posseduto anche dalla mirtazapina, pur avendo un differente meccanismo d’azione nella depressione: entrambi agiscono sui recettori oppioidi μ, k1, k3 e δ. Gli altri antidepressivi sono ancora poco studiati, ma di essi sono ritrovabili in letteratura soltanto risultati terapeutici occasionali o lavori sperimentali. In ogni caso, dagli studi effettuati fino a questo momento, gli antidepressivi con la maggiore efficacia analgesica sono risultati essere quelli ad attività mista, ovvero che determinano un blocco del reuptake della serotonina e della noradrenalina, ottenendo un buon risultato analgesico con trascurabili effetti collaterali e, pertanto, entrano di diritto nel novero degli importanti farmaci adiuvanti la terapia del dolore in ogni step della scala di analgesia dell’OMS. A conclusione di quanto detto vorrei, però, ricordare che oltre l’uso appropriato della miriade di terapie farmacologiche disponibili per il trattamento del dolore cronico, certamente il più importante intervento clinico del medico deve essere quello di offrire agli ammalati: comprensione, speranza e supporto continuo. L’importanza di questi fattori non deve essere sottovalutata. Il dolore cronico infligge un peso sia emotivo che sensitivo sui pazienti ed entrambi devono essere considerati ed indirizzati per poter assicurare risultati positivi. La maggior parte dei pazienti con dolore cronico beneficiano di un miglioramento significativo allorquando il medico applica loro un approccio terapeutico olistico.

”Bibliografia”

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11. Sumpton JE, Moulin DE. Treatment of neuropathic pain with venlafaxine. Ann Pharmacother 2001;35:557-9.
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