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Il Dolore Neuropatico

AUTORI

F. Caserta

f.caserta@libero.it

A. Di Palma, N. Silvestri, G. Castellano, M. Scognamiglio

SEDE

ASL Napoli 1 Centro - Dipartimento delle Fragilità

PAROLE CHIAVE

Dolore
Neuropatia,
Noradrenergico

RIASSUNTO

Il trattamento del dolore cronico neuropatico deve tenere ben presenti i meccanismi fisiopatologici e cercare di agire su ognuno di essi per ottenere la migliore analgesia con i minori effetti collaterali. Le vie ascendenti trasportano il dolore dalla sede d’insorgenza al cervello e sono regolate dal sistema oppioergico, mentre quelle discendenti hanno un ruolo di modulazione, potendo sia inibire che facilitare la trasmissione del dolore utilizzando il sistema monaminergico. Gli stimoli nocivi che raggiungono l’area limbica possono produrre sia facilitazione che inibizione dei processi spinali del dolore: Il sistema noradrenergico determina inibizione, quello serotoninergico può sia inibire che facilitare. In condizioni normali e in presenza di uno stimolo meccanico, la via discendente esplica un’azione inibitoria mediata dalla NA.
Orbene, nel trattamento del dolore il sistema oppioergico inibisce la trasmissione ascendente dello stimolo doloroso e modula a livello sovraspinale gli impulsi dolorosi; invece per il sistema monoaminergico: la noradrenalina rafforza il controllo inibitorio delle vie discendenti e la serotonina può avere un ruolo ambivalente di inibizione o facilitazione. Pertanto, mentre nel dolore acuto nocicettivo, i processi di modulazione sono controllati principalmente dal sistema oppioide, nel dolore cronico (dove spesso è presente una componente neuropatica), il contributo del sistema monoaminergico aumenta anche perché quello del sistema oppioide diminuisce. Una nuova categoria di farmaci analgesici, MOR-NRI, combinando in un’unica molecola i due meccanismi d’azione, ossia l’agonismo sul recettore μ degli oppioidi (MOR) e l’inibizione del reuptake della noradrenalina (NRI), può rappresentare un buon riferimento per l’analgesia del dolore neuropatico in considerazione dei sui ridotti effetti collaterali rapportati alla sicura efficacia.
Così come sicuramente riduce gli effetti collaterali l’associazione Ossicodone/Naloxone PR. In tale formulazione, l’azione del Naloxone agisce in maniera antagonista all’Ossicodone a livello dei recettori μ intestinali, riducendo gli effetti collaterali intestinali senza alterarne l’efficacia sistemica nel controllo del dolore. Ma nel trattamento del dolore neuropatico oltre ad agire in maniera sintomatica, dobbiamo attivare anche un trattamento neuroprotettivo e neuroriparativo. Come può essere effettuato con l’uso di L-acetilcarnitina.

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Il termine “dolore” è sempre stato sinonimo di “sintomo”. Le nuove conoscenze neuro-fisiologiche ed anatomo-patologiche hanno trasformato la percezione del dolore e l’insieme di eventi ad esso correlati in una vera e propria “malattia” anche se il termine dolore-malattia (patologico) dovrà sempre confrontarsi con il termine dolore-sintomo (fisiologico) espressione di un evento di difesa dell’organismo e segnale di allerta per un danno imminente o in atto.
Diventa, quindi, importante ricordare sempre la classificazione temporale del dolore che ci permette di distinguere il dolore fisiologico, ovvero transitorio o acuto, da quello patologico, ovvero persistente o cronico nonché quella fisiopatologica che distingue il dolore nocicettivo, somatico o viscerale, da quello non nocicettivo, neuropatico o psicogeno. (1) I meccanismi fisiopatologici del dolore cronico, possono essere distinti in: periferici, riflessi, centrali e psicologici. I primi sono rappresentati dalla sensibilizzazione e/o stimolazione persistente dei nocicettori e dal danneggiamento delle membrane e delle terminazioni del nervo. Quelli riflessi sono: lo spasmo muscolare, l’iperattività simpatica e la soppressione dell’inibizione periferica operata dalle grosse fibre.

I meccanismi centrali distinguono la persistente stimolazione nocicettiva con l’attivazione delle vie ascendenti dolorifiche e lo squilibrio nel meccanismo di controllo del dolore con circuiti neuronali auto-attivantesi. Quelli psicologici, infine, sono: il tono dell’umore, lo stato di attenzione, gli stress emotivi e gli stati ansiosi, i sentimenti di isolamento, abbandono e senso di inadeguatezza. Quindi, per semplificare, possiamo dire che, fondamentalmente, abbiamo due tipi di dolore: il dolore nocicettivo che rappresenta la risposta appropriata e fisiologica agli stimoli dolorosi e quello neuropatico che rappresenta un fenomeno non appropriato, patologico, secondario a disfunzione nervosa. Il dolore neuropatico, oggetto della mia relazione, può essere classificato, in base alla sede, in dolore periferico e dolore centrale. Il periferico può essere dovuto a: persistente ipereccitabilità dei nocicettori, Neuroaprassia, Assonotmesi e Neurotmesi. Il dolore neuropatico centrale è dato da un danno anatomico o disfunzione primaria dei neuroni centrali causa di un anomala attività.

La causa di danno neuronale deve essere necessariamente primaria. Il dolore prodotto da una lesione nervosa periferica che ha determinato secondariamente un meccanismo patogenetico centrale, non è centrale. Si parla in tal caso di dolore da ipereccitabilità centrale e non di dolore centrale. Di essi le neuropatie periferiche rappresentano forme più frequenti e spesso invalidanti di dolore. La prevalenza nella popolazione generale è del 2,4% e dopo i 55 anni di età dell’8%. Delle neuropatie periferiche, le più frequenti sono quelle compressive e diabetiche.
Ma, volendo entrare maggiormente in dettaglio su quelli che sono i meccanismi fisiopatologici del dolore cronico nocicettivo, in maniera molto schematica, possiamo vedere come i nocicettori periferici non sono solo dei semplici trasduttori di energia, in quanto essi, oltre a generare un potenziale d’azione che si propaga, a seguito della depolarizzazione della membrana assonale lungo la fibra nervosa che avviene, tramite l’apertura dei canali voltaggio-dipendenti del calcio e del sodio, lungo due differenti classi di fibre afferenti nocicettive: le fibre Αδ mieliniche, di piccolo calibro, a rapida velocità di conduzione (5-30 m/sec) che conducono il primo dolore “pungente” ed inducono quello che viene definito riflesso di fuga e le fibre C amieliniche, di piccolo calibro, a lenta conduzione (0.5-2 m/sec) responsabili del secondo dolore “sordo”, che si dirigono dal recettore periferico fino al midollo spinale, dove prendono sinapsi con un neurone midollare (detto di II ordine), esse liberano anche nell’ambiente circostante dei neuropeptidi vasoattivi quali: la sostanza P la somatostatina ed il cGRP (calcium gene related peptide), che sono causa dello stato di infiammazione neurogena con vasodilatazione dei vasi di resistenza precapillare e stravaso di plasma postcapillare attraverso le venule (Fig. 1).

 

Fig.1

Fig.1

 

Il prolungamento della stimolazione nocicettiva, poi, favorisce il rilascio di sostanze algogene quali: bradichinina, serotonina, istamina, prostaglandine, ioni K e Ca, citochine (TNFα), interleuchine (1, 6, 8), nerve growth factor (NGF), leucotrieni, acetil colina, adenosin trifosfato (ATP) che contribuiscono, insieme all’abbassamento del PH, al mantenimento e/o potenziamento della scarica nocicettiva con feed-beck positivo così come avviene anche per la sostanza P che svolge un ruolo fondamentale nella sensibilizzazione e nel mantenimento dello stimolo doloroso da parte dei nocicettori e delle fibre C, capaci di aumentare la frequenza di scarica, che determina stimolazioni di natura ortosimpatica con la neoformazione di recettori noradrenergici nelle terminazioni assoniche.

L’alterata situazione distrettuale viene trasmessa (attività antidromica) sino ai segmenti metamerici nel midollo spinale. Dove, dal corno anteriore del midollo, parte il neurone somato-motore che è responsabile della contrattura riflessa della muscolatura scheletrica. Nella colonna intermedio laterale, il neurone pregangliare simpatico è responsabile: da un lato della vasocostrizione simpatico-riflessa e dall’altro della massima inibizione del parasimpatico che determina una vasodilatazione estrema a livello del microcircolo. La trasmissione, poi, degli impulsi algici dalle colonne dorsali del midollo, tramite il neurone di II ordine, si portano nella parte contro laterale e, attraverso il tratto spino-talamico laterale del midollo, giungono al cervello, nei due principali gruppi di nuclei talamici: il gruppo nucleare laterale e mediale. E, seppure la principale via di proiezione dell’impulso nocicettivo ai centri superiori è il Tratto Spinotalamico, esistono anche delle vie di proiezione nocicettive accessorie: il tratto spino reticolare, il tratto spino mesencefalico, il tratto spino cervicale e le colonne posteriori.

Quindi, lo stimolo nocicettivo raggiunge non soltanto il talamo, ma varie strutture sovra spinali coinvolte nell’elaborazione del dolore:

  1. la formazione reticolare che influenza la coscienza (un dolore lieve aumenta l’attenzione, mentre uno severo può causare perdita di coscienza);
  2. il midollo allungato che stimola il centro respiratorio e cardiovascolare;
  3. il talamo che funge da stazione di collegamento per la distribuzione dei segnali alle varie aree cerebrali, inclusa la corteccia;
  4. l’ipotalamo e l’ipofisi per la risposta endocrina ed ormonale;
  5. il sistema limbico che regola la soglia del dolore e le reazioni emozionali;
  6. la corteccia cerebrale per la percezione dello stimolo come dolore.

In definitiva non c’è un centro del dolore ben definito. In ogni caso, in questo suo tragitto lo stimolo nocicettivo subisce la modulazione a livello spinale di neurotrasmettitori eccitanti, quali il glutammato, la sostanza P, l’aceticolina e la neurokinina A, peptide correlato al gene della calcitonina, ed inibenti quali il Gaba, la endorfina, la leuencefalina, la dinorfina, la serotonina e la noradrenalina. Il glutammato, neurotrasmettitore eccitatorio del dolore, viene rilasciato dall’assone presinaptico nello spazio intersinaptico e va a legarsi ai recettori AMPA favorendo l’ingresso del sodio all’interno della cellula post sinaptica che la depolarizza e questo allontana gli ioni magnesio dal recettore NMDA aprendo il canale e favorendo l’ingresso del calcio nel citoplasma che, a sua volta, attiva secondi messaggeri ed il rilascio di sostanze paracrine che aumentano il rilascio di glutammato da parte della cellula pre-sinaptica. Il rilascio viene solitamente modulato da un meccanismo di controllo a feed-back mediante i recettori mGLU2.
A livello del midollo spinale, inoltre, sono stati definiti due sistemi di modulazione del dolore: il sistema delle vie inibitorie discendenti ed il sistema del gate control. Meccanismi inibitori centrali sono attivati per modulare il dolore a livello spinale attraverso le vie discendenti che utilizzano come neurotrasmettitori la noradrenalina, la serotonina (2-3) e le endorfine. Quest’ultime sono rilasciate anche dagli interneuroni spinali e sovra spinali durante l’evento nocivo, si legano ai recettori per gli oppiacei pre e post-sinaptici ed inibiscono il rilascio di neurotrasmettitori nocicettivi e, quindi, la trasmissione del dolore, aumentando la stabilità delle membrane post-sinaptiche. Per quanto concerne il sistema del Gate Control, la trasmissione degli impulsi nervosi dalle diverse fibre afferenti (tattili, termiche e dolorifiche) alle cellule T dei gangli del midollo, è modulata da un meccanismo spinale di controllo all’ingresso del corno dorsale. Il meccanismo di controllo d’ingresso (cancello) è influenzato dall’attività delle fibre di grande e piccolo diametro: le grosse fibre (Aβ, non dolorifiche, deputate alla percezione degli stimoli tattili e pressori., tendono ad inibire la trasmissione (chiudono il cancello), mentre le piccole Aδ e C., dolorifiche, facilitano la trasmissione (aprono il cancello). Tale meccanismo è alla base delle stimolazioni analgesiche periferiche o midollari utilizzate nella pratica quotidiana.
Per quanto riguarda, poi, il dolore cronico neuropatico periferico esso: origina per lesioni o processi patologici con stimolazione di siti ectopici lungo il decorso delle vie somato-sensoriali; si accompagna, in varia misura, a deficit della sensibilità tattile, termica e dolorifica nel territorio di innervazione (segni “negativi”); si manifesta con sensazioni differenti (bruciore, scarica, disestesie) in base alla fibra coinvolta dal danno; è percepito nel territorio di innervazione del nervo, plesso, tronco o radice; viene modificato dalla ipersensibilità dei neuroni spinali con comparsa di una componente neuropatica responsabile di allodinia secondaria e di iperalgesia in territori sani circostanti quello di innervazione; la percezione dell’intensità viene modificata dal sistema inibitorio delle vie discendenti. Generato dagli impulsi nocicettivi provenienti dalla periferia lungo le fibre C e da impulsi provenienti dal sito ectopico della fibra lesa, prolungati nel tempo, aumenta la sensibilità dei neuroni spinali conosciuti come WRNS (Wide dynamic Range NeuronS) o neuroni ad ampio spettro dinamico e, di conseguenza, aumenta il dolore spontaneo a parità di impulsi afferenti, si allarga il campo recettoriale ed il paziente avverte dolore in un’area molto più estesa, intorno a quella lesa ed anche in aree lontane (dolore riferito). Il paziente non discrimina più gli stimoli applicati sui tessuti e gli stimoli non nocivi danno origine a dolore in aree sane (allodinia secondaria). Abbiamo detto che il danno neuronale è generato da una lesione meccanica di un nervo che può determinare, in ordine di gravità: neuroaprassia, assonotmesi o neurotmesi (Fig. 2).

Fig.2

Fig.2

 
Per neuroaprassia definiamo il blocco di conduzione focale del nervo non associato a degenerazione walleriana distale. In assenza di disturbi trofici della placca neuromuscolare e del muscolo e di alterazioni della conduzione elettrica prevede un recupero motorio rapido e completo in 2 settimane/4 mesi di tutti i muscoli deficitari. La rimielinizzazione è caratterizzata da una proliferazione di nuove cellule di Schwann, che ricostruiscono la mielina. I sintomi sono rappresentati da: ipoestesia superficiale modesta, fenomeni sensitivi irritativi quali parestesie, prurito e dolore molto frequenti. Le patologie associate sono: poliradiculopatie infiammatorie, acute e croniche, polineuropatie ereditarie sensitivo-motorie, paralisi da stampelle, compressione del n. radiale durante il sonno; può essere prodotta inoltre da agenti tossici come la tossina difterica o da un danno compressivo del nervo.
L’assonotmesi è data dall’interruzione delle fibre nervose (assone), con conservazione delle strutture connettivali di sostegno del nervo (binario, guaine perineurali). Gli effetti immediati sono quelli analoghi a quelli della neurotmesi, ma la rigenerazione è spontanea e l’integrità del connettivo fornisce una guida anatomica alle fibre, riducendo al minimo i fenomeni di confusione assonica. I sintomi sono: dolore, parestesie, ipoestesie, ecc. Le patologie associate sono: le radicolopatie disco-artrosiche; le paresi dell’ulnare da danno compressivo cronico, la sindrome del Tunnel Carpale, ecc.
Per neurotmesi intendiamo la sezione completa di un nervo, associata clinicamente alla perdita totale delle relative funzioni motorie, sensitive e trofiche. Con essa si sviluppano fenomeni degenerativi dell’assone e della mielina entro 48 ore dalla sezione completa dell’assone (degenerazione walleriana). Dopo 3-9 giorniil nervo diventa elettricamente ineccitabile e la conduzione nervosa si arresta. La rigenerazione spontanea è impedita dalla distanza dei monconi e dall’interposizione di tessuto connettivo cicatriziale. Per un possibile recupero è indispensabile la sutura chirurgica dei monconi. La rigenerazione è rapida nel primo anno dopo l’intervento, ma il recupero usualmente non è completo, specie nei muscoli distali, sia per il tempo della rigenerazione, sia per la maggior frequenza di fenomeni di confusione assonica.

In tutti i casi, il danno neuronale è causato dall’ischemia dei nervi periferici con conseguenziale stress ossidativo per:

  1. Blocco dell’apporto dei metaboliti energetici.
  2. Aumento a livello periferico di radicali liberi.
  3. Diminuzione delle capacità di difesa antiossidante.

Lo stress ossidativo determina danni nel DNA mitocondriale, causando un danno ulteriore alle funzioni dei mitocondri e alle membrane delle altre strutture intra-assonali.
Ma non dimentichiamoci che nella valutazione degli effetti della compressione sul nervo occorre considerare due parametri: l’entità della compressione e la durata della stessa. In quanto, nella lesione nervosa, il fattore tempo, svolge un ruolo determinante: una pressione moderata esercitata per un tempo prolungato provoca maggiori danni di una pressione maggiore esercitata per un tempo limitato. Per cui occorre subito cercare di eliminare il dolore.
Un trattamento farmacologico analgesico corretto presuppone: una diagnosi differenziale dei diversi tipi di dolore. Che può essere difficile, ma i clinici devono cercare di identificare sempre il tipo di dolore presentato dal paziente.(4,5). Ed una maggiore comprensione e migliore riconoscimento dei meccanismi patogenetici del dolore è, certamente, importante per:

  • Consentire un approccio terapeutico appropriato
  • Ottimizzare i trattamenti farmacologici analgesici
  •  Aumentare i successi terapeutici

È pertanto importante conoscere il sito di azione dei farmaci e le basi farmacologiche con la sede di azione dei diversi analgesici. Ricordando che i fans ed i COX-2 inibitori agiscono prevalentemente a livello periferico, solo il paracetamolo agisce a livello centrale. Gli oppioidi a livello spinale riducono la trasmissione dell’impulso doloroso in sede pre-sinaptica, mentre in sede post-sinaptica iperpolarizzano la membrana riducendo la possibilità che si generino potenziali d’azione riducendo, quindi, la trasmissione dello stimolo doloroso. Gli anti epilettici stabilizzano le membrane e inibiscono l’eccitazione neuronale. Gli anti-depressivi agiscono nella modulazione del dolore incrementando i livelli di noradrenalina e serotonina.
Nella terapia del dolore neuropatico, quindi, come abbiamo visto, dove possiamo agire? Sull’inibizione dei canali del sodio e del calcio, sulla riduzione della trasmissione glutammatergica e sul potenziamento della trasmissione GABAergica e dei sistemi inibitori discendenti. Pertanto, ricordando il meccanismo d’azione degli antiepilettici che: agiscono sui canali del sodio e del calcio, sui recettori e sul metabolismo del GABA nonché sui recettori del Glutammato, certamente dobbiamo considerarli come una categoria di analgesici da dover ampiamente utilizzare nel trattamento del dolore neuropatico. Ma nella scelta del trattamento più corretto bisogna aver ben presenti anche come avviene la trasmissione del dolore attraverso le vie ascendenti e discendenti del sistema nervoso centrale e periferico. Le vie ascendenti trasportano il dolore dalla sede d’insorgenza al cervello e sono, come abbiamo visto, suscettibili di regolazione ad ogni sinapsi (il sistema oppioergico, agendo sui recettori μ, inibisce la trasmissione ascendente dello stimolo doloroso e modula a livello sovraspinale gli impulsi dolorosi), mentre quelle discendenti hanno un ruolo di modulazione potendo sia inibire che facilitare la trasmissione del dolore.

Gli stimoli nocivi che raggiungono l’area limbica possono produrre sia facilitazione che inibizione dei processi spinali del dolore: Il sistema noradrenergico determina inibizione, quello serotoninergico può sia inibire che facilitare. A livello midollare, le risposte sono inviate attraverso il grigio periacquaduttale (PAG) e il midollo rostrale ventromediale (RVM) alle corna dorsali, dove vengono rilasciati noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT). In condizioni normali e in presenza di uno stimolo meccanico, la via discendente esplica un’azione inibitoria mediata dalla NA. Viceversa dopo una lesione nervosa, la facilitazione discendente risulta aumentata e il numero di recettori oppioidi ridotto.(6,7,8). Quindi, se nel dolore acuto nocicettivo, i processi di modulazione sono controllati principalmente dal sistema oppioide, nel dolore cronico (dove spesso è presente una componente neuropatica), il contributo del sistema monoaminergico aumenta anche perché si riduce quello del sistema oppioide (9-11). In effetti, le vie noradrenergiche conservano stabilmente in tutte le condizioni e, quindi, anche nel dolore cronico, un effetto prevalentemente inibitorio, grazie all’azione sugli Alfa-2-adrenocettori presenti a livello spinale. Al contrario quelle serotoninergiche possono subire modificazioni graduali che si rivelano con una minore efficacia nel dolore cronico infiammatorio fino ad un’azione addirittura facilitatoria nel dolore neuropatico, dovuta ad un’interazione con i diversi sottotipi di recettori (12).
In sintesi, l’efficacia analgesica dei farmaci nel dolore è differente per il dolore nocicettivo e neuropatico. (Tab. 1)

Tab.1

Tab.1

 

Nel primo riscontriamo la massima efficacia dei fans e degli oppioidi ed una parziale efficacia di antiepilettici ed antidepressivi; nel secondo prevalgono antiepilettici ed antidepressivi rispetto agli oppioidi che presentano una parziale efficacia. L’uso in associazione di queste tre categorie di farmaci, determina un effetto analgesico sinergico.

Il razionale per associare più analgesici è rappresentato dal fatto che:

  • Il dolore cronico spesso presenta più meccanismi patogenetici.
  • È raramente controllabile con un unico analgesico.
  • Associare molecole con diverso meccanismo d’azione aumenta la probabilità di controllare il dolore (effetto additivo o sinergico).
  • Ma, nel rovescio della medaglia, può aumentare il rischio d’interazioni farmacologiche e di eventi avversi (circolo vizioso), oltre a ridurre l’accettabilità e la compliance da parte del paziente.

 

Detto ciò, possiamo iniziare a trarre le prime conclusioni che sono le seguenti (13-15):

  1. La conoscenza delle basi farmacologiche è importante per un trattamento appropriato.
  2. Il trattamento analgesico dovrebbe venir impostato principalmente in base al meccanismo patogenetico.
  3. Nel dolore cronico, la down regulation del sistema oppioide determina un incremento relativo del contributo del sistema monoaminergico e la noradrenalina diventa così un mediatore antinocicettivo particolarmente importante.
  4. Due sistemi di modulazione del dolore neuropatico cronico sono importanti: il sistema oppioergico e quello monoaminergico. L’attivazione contemporanea di questi due sistemi determina un effetto analgesico sinergico.
  5. Per controllare entrambe le componenti del dolore (nocicettiva e neuropatica) è necessario associare molecole a diverso meccanismo d’azione seppur si rischiano interazioni farmacologiche.

 

Ma gli attuali trattamenti farmacologici, incluse le associazioni, presentano dei limiti e non rispondono completamente alle esigenze di medici e pazienti. Pertanto gli obiettivi da raggiungere nel trattamento del dolore cronico sono:

  • La riduzione del rischio di tolleranza e dipendenza rispetto agli oppioidi tradizionali
  • Il miglioramento del profilo di tollerabilità e sicurezza terapeutica.
  • Il miglioramento dell’efficacia analgesica e del controllo del dolore
  • Disponibilità di terapie mirate ai diversi tipi di dolore/meccanismi patogenetici

In questo senso possono essere utili approcci farmacologici con classi di farmaci nuovi definiti MOR/NRI, agonisti dei recettori oppioidoergici μ (MOR) ed inibitori selettivi del reuptake della noradrenalina (NRI); la contemporanea presenza di queste due proprietà in una unica molecola consente di aderire all’ipotesi di trattamento patogenetico adeguato al dolore cronico degenerativo con componente neuropatica, ma anche di scongiurare o quantomeno ridurre l’abbandono della terapia sempre possibile quando si associano farmaci con dinamiche e cinetiche diverse, non fosse altro per possibili interazioni metaboliche reciproche.
Questa nuova categoria di farmaci analgesici è rappresentata, in primis, dal Tapentadolo, che è un analgesico centrale che combina in un’unica molecola questi due meccanismi d’azione (16): l’agonismo sul recettore μ degli oppioidi (MOR) e l’inibizione del reuptake della noradrenalina (NRI) e può rappresentare un buon riferimento per l’analgesia del dolore sia acuto che cronico neuropatico in considerazione del basso potenziale d‘interazioni farmacologiche (molecola semplice che non produce metaboliti attivi e con un basso potenziale di interazioni. e dei ridotti effetti collaterali per la maggior sicurezza nel paziente anziano politrattato (17,18). Così come sicuramente riduce gli effetti collaterali, in particolare quelli intestinali come la stipsi, l’associazione Ossicodone/Naloxone PR. In tale formulazione l’azione del Naloxone, antagonista puro dell’Ossicodone su tutti i tipi di recettori oppioidi (κ, μ, δ) che con la somministrazione per via orale ha una ridotta biodisponibilità sistemica (<3%) per il marcato metabolismo di primo passaggio, agisce in maniera antagonista all’ Ossicodone a livello dei recettori μ intestinali riducendo, quindi gli effetti collaterali intestinali quali la stitichezza senza alterarne l’efficacia sistemica nel controllo del dolore (22). Sebbene nel trattamento del dolore neuropatico oltre ad intraprendere un trattamento sintomatico, come appena detto, non possiamo prescindere dal trattamento neuroprotettivo e neuroriparativo.

Come può essere effettuato con l’uso di L-acetilcarnitina che, oltretutto, possiede un duplice meccanismo d’azione: agisce sul dolore in maniera sintomatica, aumentando la trascrizione dei recettori mGLU2 mediatori dell’antinocicezione, ed agisce sul danno mielinico ed assonale aumentando i livelli di fattori neurotrofici promotori della crescita e sopravvivenza del dolore migliorando significativamente la velocità di conduzione delle fibre sensitive e motorie. Esso svolge un’azione antidolorifica favorendo la maggiore espressione di recettori mGLU2 a livello sinaptico, un’azione antiossidante aumentando le sostanze antiossidanti endogene, azione neuroprotettiva favorendo la neoformazione di acidi grassi per le membrane neuronali, azione neurotrofica riparatrice aumentando l’espressione dei recettori NGF ed azione positiva sul metabolismo cellulare con una maggiore produzione ed utilizzazione di energia, soprattutto se associata alle vitamine del gruppo B (B1, B6 e B12) per i noti effetti antinevritici, con un ottimo profilo di tollerabilità.

 

”Bibliografia”

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