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Le grandi sindromi ematologiche dellìanziano: Mieloma Multiplo

AUTORI

Dott.ssa Maria Teresa Petrucci

petrucci@bce.uniropma1.it

SEDE

Dipartimento di Medicina Interna Università degli Studi di Roma

PAROLE CHIAVE

INTRODUZIONE

fig.1

Il mieloma multiplo (MM) è un tumore maligno del sistema emopoietico che rientra in un gruppo eterogeneo di malattie, le discrasie plasmacellulari (Figura 1), caratterizzate dalla espansione di plasmacellule monoclonali che, nel 97% dei casi, producono una immunoglobulina monoclonale detta anche paraproteina (1).
Tale paraproteina nel siero e/o nelle urine, migra in genere in posizione γ al tracciato elettroforetico (Figura 2) e può essere considerata come un marker di tali malattie.

Fig. 2. Elettroforesi proteica

Fig. 2. Elettroforesi proteica

A causa delle mutazioni dei geni dell’immunoglobulina, le proteine del mieloma hanno una struttura alterata, talvolta la molecola si spezza e le cellule del mieloma producono soltanto catene leggere (proteinuria di Bence Jones), oppure soltanto catene pesanti (provocando una condizione rara nota come “malattia delle catene pesanti”) o infine frammenti molecolari. In uno studio (2) eseguito nel 1990 presso la Mayo Clinic di Rochester (Minnesota USA), la distribuzione delle gammopatie monoclonali in funzione del tipo di immunoglobulina coinvolta ha mostrato che le IgG sono quelle più frequenti interessando il 60% dei casi, seguite nell’ordine dalle IgM nel 18% e dalle IgA nel 11%, rare sono invece le gammopatie da catene leggere e quelle biclonali o IgD e rarissime quelle IgE (Figura 3).

Fig. 3. Frequenza tipo Immunoglobulina

Fig. 3. Frequenza tipo Immunoglobulina

Solitamente l’estremità Fab è difettosa, con conseguente perdita della normale funzione di anticorpo. Il mieloma quindi rappresenta una risposta immunitaria alterata, caratterizzata dalla proliferazione delle cellule neoplastiche con soppressione dei plasmociti normali e ciò provoca l’abbassamento dei livelli di immunoglobulina normali. In rari casi (3%), le cellule del mieloma non producono nessuna immunoglobulina e quindi si parla di mieloma non secernente in cui non si ha il picco monoclonale, anche se, per altri versi, è simile al mieloma tipico.
Il mieloma multiplo è così denominato perché le cellule neoplastiche proliferano con interessamento multiplo del midollo osseo o di altre parti del corpo. Talvolta, però, il mieloma è localizzato soltanto in un punto del midollo osseo oppure in un solo tessuto all’esterno dell’osso per cui è possibile parlare rispettivamente di plasmocitoma solitario osseo o dei tessuti molli. Tuttavia, nonostante il mieloma sia caratterizzato dalla presenza di una componente proteica monoclonale, non necessariamente questa è sinonimo di neoplasia, infatti, pochi sono i pazienti che presentano un aumento progressivo della componente monoclonale che nella maggior parte di essi si mantiene stabile.
La distinzione, non sempre facile, tra queste due forme è molto importante considerando il diverso atteggiamento clinico e terapeutico che si adotta. Dal punto di vista biologico si parla, infatti, di alterazione maligna, che comprende i pazienti con mieloma sintomatico, plasmocitoma solitario e leucemia plasmacellulare, che necessitano di essere trattati immediatamente, e forme benigne quali le gammopatie monoclonali e il mieloma indolente, che, al contrario, devono essere soltanto osservate per valutare la possibile evoluzione della malattia. Questo perché, come vedremo, al momento non è ancora possibile parlare di guarigione e la maggior parte dei pazienti non richiede terapie specifiche. Kyle et al (3) valutando l’andamento di un numeroso gruppo di pazienti con una gammopatia monoclonale asintomatica o benigna hanno infatti riportato una evoluzione in mieloma multiplo o linfoma in circa il 30% dei casi, mentre la maggior parte dei pazienti (52%) muore per motivi non correlati alla gammopatia monoclonale di significato incerto (MGUS), il 10% presenta un aumento della componente monoclonale (CM) ≥ 3 g/dl che, comunque, si mantiene stabile senza necessitare di terapia e il 12% non presenta aumento della componente monoclonale (Figura 4). La storia naturale di questa malattia a tutt’oggi, nonostante i numerosi progressi che sono stati fatti, è caratterizzata da un esito infausto dovuto alla costante ripresa di malattia con risposte alle terapie sempre meno soddisfacenti.

Fig. 4. Andamento delle MGUS

Fig. 4. Andamento delle MGUS

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”Epidemiologia”

Il mieloma multiplo può essere a tutt’oggi considerato una neoplasia dell’anziano interessando nel 50% dei casi pazienti con età superiore ai 60-65 anni con un rapporto uomo/donna di 3:2. La sua incidenza nel mondo è molto variabile, passando dal minimo cinese di 1/100.000 a circa 4/100.000 nella maggior parte dei paesi occidentali industrializzati. Tuttavia, il miglioramento delle tecniche diagnostiche e l’innalzamento dell’età media della popolazione potrebbero spiegare in parte l’aumento dell’incidenza registrata negli ultimi decenni. La tendenza ad una maggiore frequenza del mieloma in pazienti con meno di 55 anni registrata negli ultimi 3-4 decenni, con la segnalazione di casi di età inferiore a 30-35 anni, sottolinea poi una possibile maggiore importanza di fattori di natura ambientale tra quelli scatenanti la neoplasia.

”Eziopatogenesi”

L’eziologia del mieloma multiplo è sostanzialmente sconosciuta pur riconoscendo un ruolo nella patogenesi di questa malattia ad alcuni fattori di tipo genetico (alcuni studi hanno suggerito una associazione tra MM ed alcuni antigeni di istocompatibilità quali B5, CW5 e CW2), ambientali (radiazioni, agenti tossici) e ad alcune condizioni patologiche (infezioni, malattie autoimmuni o dismetaboliche).

”Fattori prognostici”

La prognosi del mieloma è determinata, nel singolo paziente, sia dal numero di cellule neoplastiche che dalle caratteristiche specifiche di tale patologia, tra cui la β2-microglobulina (4), la frazione di crescita delle cellule tumorali (indice di marcatura), la proteina C reattiva (PCR), la creatinina sierica, le alterazioni citogenetiche (5) e l’età del paziente al momento della diagnosi.
La β2-microglobulina, che rappresenta la componente catene leggere di classici antigeni HLA presenti sulla superficie di cellule, è una proteina a basso peso molecolare (11.800 dalton) isolata per la prima volta nelle urine di pazienti con proteinuria tubulare. Può essere aumentata nel siero e nelle urine di pazienti con malattie infiammatorie e maligne. Nei pazienti con MM i suoi livelli sierici correlano con la massa tumorale quando valutati prima dell’inizio della terapia. Inoltre è stato dimostrato che alti livelli di β2-microglobulina sono associati ad una sopravvivenza significativamente ridotta e che la sua misurazione può fornire informazioni simili a quelle ricavabili dai livelli della componente monoclonale nel monitoraggio seriato di tali pazienti.
L’attività proliferativa delle plasmacellule detto anche “labbelling index” (LI) o indice di marcatura è un parametro che può essere correlato con la sopravvivenza dei pazienti (6). Lo studio di tale indice in un ampio numero di pazienti ha dimostrato una sopravvivenza più lunga nei casi con LI <1% rispetto a quelli con LI > 2%. Le caratteristiche cinetiche delle cellule mielomatose condizionano anche la risposta alla terapia; infatti, pazienti con elevato LI rispondono prontamente al trattamento, ma altrettanto rapidamente recidivano.
La PCR fa parte delle proteine della fase acuta infiammatoria e risulta essere correlata direttamente all’attività della IL-6, che è il fattore di crescita più importante delle plasmacellule. Alti valori di PCR sono spesso presenti nei sieri di pazienti alla diagnosi e in fase di riespansione di malattia, mentre sono bassi nella fase di remissione. La creatinina sierica è un parametro molto importante di valutazione della funzionalità renale, che per i pazienti affetti da MM risulta essere particolarmente importante, considerando la frequente compromissione di tale organo.
Le alterazioni citogenetiche sono numerose ed è possibile evidenziarle soprattutto con l’analisi FISH che permette di studiare le traslocazioni che coinvolgono soprattutto il cromosoma 14 sede del gene che codifica per la catena pesante dell’immunoglobulina; un esempio è la traslocazione 4;14 che costituisce un fattore prognostico negativo per questi pazienti. L’età del paziente alla diagnosi è un altro fattore prognostico che gioca un ruolo fondamentale nella scelta terapeutica

”Stadiazione”

Nonostante i numerosi tentativi riguardanti la valutazione di parametri che permettono di classificare e stadiare in modo diverso tale neoplasia, ancora oggi rimane valido il sistema di Durie e Salmon riportato nel 1975 (7). Tale sistema mette in correlazione i più importanti parametri clinici quali paraproteina, valori di emoglobina e di calcemia, presenza di lesioni osteolitiche con la massa cellulare misurata di questa neoplasia.
Altra classificazione utilizzata è la ISS (International Staging System) che si basa su due parametri la β2-microglobulina e l’albumina. I pazienti in accordo ai valori di questi due parametri vengono suddivisi in tre stadi: I, II e III (8). L’esigenza di avere esami di facile attuazione non si limita a riflettere la necessità di conoscere la prognosi del singolo paziente, ma può risultare fondamentale nel fornire anche un orientamento per la scelta terapeutica.

”Diagnosi”

Il sospetto diagnostico di una discrasia plasmacellulare va posto sempre in presenza di una alterazione del quadro proteico del siero e/o delle urine, che, nel 90% dei casi, viene evidenziato casualmente nel corso di indagini di routine che sempre più comprendono anche lo studio dell’elettroforesi proteica, con una aumentata sensibilità delle tecniche e delle apparecchiature utilizzate.
In presenza di tale alterazione quindi sarà doveroso eseguire esami di laboratorio e strumentali (Figura 5) che consentano di distinguere i vari tipi di discrasia plasmacellulare e di valutare la necessità dell’eventuale trattamento.
fig.5L’esame emocromocitometrico consente di valutare le possibili citopenie periferiche, che possono essere meglio interpretate dallo studio dell’aspirato midollare e della biopsia ossea che permettono di valutare quantitativamente e morfologicamente la plasmocitosi midollare.  Lo studio quantitativo e qualitativo della CM sierica e/o della proteinuria di Bence Jones è valutata dallo studio proteico che prevede l’elettroforesi, l’immunofissazione e il dosaggio delle immunoglobuline sieriche ed urinarie.
Gli esami biochimici che comprendono il dosaggio della calcemia, della creatininemia, dell’albumina, della β2-microglobulina e della PCR, consentono di valutare i livelli sierici del calcio, la funzione renale e l’attività della malattia. Le possibili lesioni ossee vengono studiate con esami radiologici quali radiografie standard di tutto lo scheletro e risonanza magnetica nucleare, mentre la scintigrafia ossea, utile forse soltanto per lo studio del piano costale, non è tra gli esami richiesti di routine per i numerosi falsi negativi che si hanno a causa della mancata attivazione degli osteoblasti in risposta alla distruzione ossea da parte degli osteoclasti attivati.

”Sintomatologia”

Fase asintomatica
Come detto, sebbene la presenza della componente monoclonale, sia il reperto tipico del mieloma, essa è presente anche in numerose altre affezioni, tra cui le infezioni ed alcune malattie autoimmuni (es. lupus eritematoso e sclerodermia). Con gli accertamenti diagnostici iniziali è essenziale oltre ad escludere la presenza di altre patologie, valutare se si tratti soltanto di una gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS) caratterizzata dalla presenza di una proteina monoclonale in assenza di sintomi dovuti al mieloma.
La MGUS può protrarsi per molti anni con livelli di proteina monoclonale stabili o che variano molto lentamente. Se la MGUS resta stabile per due anni, generalmente soltanto il 30% dei pazienti potrà sviluppare un mieloma; una condizione intermedia fra MGUS e mieloma è il mieloma indolente (smoldering) in cui i livelli di proteina monoclonale, comunque stabili, sono più alti che nella MGUS.
Biologicamente e clinicamente affini queste due forme (MGUS e mieloma indolente), possono essere, infatti, differenziate soltanto dalla valutazione oltre che della CM anche della plasmocitosi midollare che risulta essere più alta nel mieloma indolente (Figura 6).

Fig. 6. International Myeloma Working Group: definizione di MM

Fig. 6. International Myeloma Working Group: definizione di MM

Poiché il mieloma non è guaribile, la prima e più importante decisione da prendere è quella di stabilire se la terapia è realmente necessaria. I pazienti affetti da MGUS o da mieloma indolente non devono essere assolutamente sottoposti a trattamenti chemioterapici, l’atteggiamento del medico curante deve essere quello di seguire il paziente nel tempo con controlli periodici effettuati ad intervalli regolari stabiliti sulla base dei risultati delle indagini di laboratorio e della sintomatologia (9). Al momento non vi sono, infatti, terapie in grado di impedire l’evoluzione da MGUS in mieloma o di ridurre la probabilità di attivazione della malattia da mieloma indolente a forma conclamata. La terapia deve essere riservata quindi soltanto ai pazienti che hanno o presentano una chiara evoluzione in mieloma sintomatico (Figura 6).

Fase sintomatica La crescita incontrollata delle cellule del mieloma multiplo ha diverse conseguenze, tra cui a) la distruzione delle ossa (lesioni litiche e/o osteoporosi), b) l’insufficienza del midollo osseo (anemia, neutropenia, piastrinopenia), c) l’aumento del volume e della viscosità del plasma, d) la soppressione della normale produzione di immunoglobuline, e) l’insufficienza renale. La compromissione ossea (10) caratterizzata da grave osteoporosi sino a lesioni litiche più o meno estese è spesso responsabile di fratture patologiche, compressione del midollo spinale, ipercalcemia e dolori ossei. Sia l’osteoporosi che le lesioni litiche, che possono interessare ogni segmento scheletrico con prevalenza delle ossa piatte, sono causa del dolore osseo che è il sintomo più frequente in questa patologia per la maggior parte dei pazienti.
I dolori ossei sono spesso molto severi e sono causa di una qualità di vita spesso inaccettabile. La distruzione ossea in tale patologia è legata all’aumentato riassorbimento osseo con riduzione della formazione di nuova matrice ossea. Per insufficienza del midollo osseo si intende una incapacità nella produzione delle normali cellule ematiche dovute alla proliferazione delle cellule mielomatose che porta alla progressiva sostituzione delle normali linee cellulari midollari. Il pallore, l’astenia, la tachicardia, la dispnea da sforzo o a riposo sono sintomi che interessano circa il 40% dei pazienti che risultano essere appunto anemici (11).
L’anemia in molti pazienti è dovuta anche ad una emodiluizione secondaria alla presenza ed alla concentrazione della componente monoclonale ed ancora ad un possibile deficit di produzione endogena di eritropoietina che può essere legato alla compromissione renale. La granulopenia e la piastrinopenia, sono sintomi meno frequenti in questi pazienti ma associati ad altri fattori quali la riduzione della produzione delle normali immunoglobuline e l’interferenza della componente monoclonale con i fattori della coagulazione, concorrono rispettivamente, in alcuni casi, ad aggravare la suscettibilità alle infezioni e la sintomatologia emorragica che è in genere limitata alla cute, ma che può essere anche a carico delle mucose e dei parenchimi. La componente monoclonale sierica oltre alla già menzionata emodiluizione e alla sintomatologia emorragica (12) dovuta, da parte sua, alla interferenza con altre proteine plasmatiche quali alcuni fattori della coagulazione (I, II, V, VII, VIII) e con proteine della membrana piastrinica, può essere causa dell’aumentata viscosità ematica (13). Questa può essere dovuta alle caratteristiche fisiche della componente monoclonale per cui è più spiccata nei mielomi IgA (dimero) ed IgM (pentamero) rispetto a quelli IgG. La sintomatologia può variare da modesta cefalea e vertigini ad una vera e propria sindrome da iperviscosità. Quest’ultima provoca, a livello del microcircolo, un rallentamento del flusso con distensione e tortuosità dei vasi facilmente valutabile con l’esame del fondo oculare. Può essere causa di insufficienza cardiaca congestizia dovuta ad un aumentato lavoro cardiaco come conseguenza della aumentata resistenza al flusso.

La sintomatologia a livello periferico è caratterizzata da sindrome emorragica ed insufficienza circolatoria soprattutto agli arti inferiori, mentre a livello cerebrale si hanno riduzione del visus dovuta a microemorragie retiniche e sintomi neurologici quali cefalea, ronzii auricolari, difficoltà alla concentrazione, sonnolenza, obnubilamento del sensorio fino al coma. Ancora la componente monoclonale può provocare direttamente un danno funzionale depositandosi nei vari organi. Ciò è particolarmente frequente nel rene sia a livello dei tubuli che dei glomeruli causando un quadro progressivo di insufficienza renale cronica. Un caso particolare, dovuto alla deposizione della componente monoclonale, è l’amiloidosi secondaria, che è causa di un quadro clinico molto simile alla amiloidosi primaria e che interessa il 10% dei pazienti con mieloma multiplo (14). Per la sua diagnosi è indispensabile la dimostrazione della deposizione della sostanza amiloide nei vari organi (tessuto sottocutaneo, mucosa intestinale, gengive etc.), evidenziata con la colorazione con rosso congo, dei preparati istologici, che quando positivi, danno una tipica fluorescenza verde alla luce polarizzata.
Il segno più tipico della amiloidosi è l’organomegalia; tipico, infatti, è l’aumento volumetrico della lingua, del fegato e del cuore,
con la possibilità di deficit funzionale epatico e cardiaco. È possibile avere insufficienza renale cronica per interessamento del rene, insufficienza
cardiaca congestizia e disturbi del ritmo per compromissione cardiaca e ancora neuropatie sensoriali distali e sindrome da malassorbimento per compromissione rispettivamente dei nervi periferici e dell’intestino. Riduzione funzionale dei movimenti dell’articolazione del polso e delle dita si può avere in caso di sindrome del tunnel carpale dovuta sempre alla deposizione della componente monoclonale. La produzione della immunoglobulina monoclonale da parte delle plasmacellule neoplastiche si associa ad una ridotta produzione delle normali immunoglobuline. Questo in associazione alla frequente neutropenia, dovuta anch’essa ad insufficienza midollare o ai trattamenti chemioterapici, è causa di infezioni che sono una delle complicazioni più frequenti nei pazienti con mieloma multiplo (15). L’insufficienza renale è una manifestazione clinica molto frequente nei pazienti con MM. L’entità della riduzione della funzionalità renale è anche in rapporto alla natura della componente monoclonale interessando soprattutto pazienti con MM micromolecolare. La sua patogenesi è complessa e non del tutto ancora nota (16). Un ruolo centrale è certamente svolto dalla filtrazione glomerulare di notevoli quantità di catene leggere che determinano un sovraccarico funzionale a livello del tubulo prossimale con conseguente alterazione anche dal punto di vista delle capacità di riassorbimento dovuta soprattutto, a livello delle cellule, alla formazione di inclusioni ialine con successiva liberazione di enzimi lisosomiali. Questo porta ad una importante perdita sia di sali che di acqua con emoconcentrazione secondaria e maggiore concentrazione di proteine cui segue un quadro di insufficienza sempre più grave con occlusione del lume dei tubuli distali e dei dotti collettori.
L’ipercalcemia e l’ipercalciuria, la precipitazione di cristalli di acido urico e l’amiloidosi renale sono altri fattori che svolgono un ruolo importante nella patogenesi della compromissione renale nei pazienti con MM. Inoltre, possono svolgere un ruolo negativo altri fattori quali disidratazione, infezioni e farmaci.

”Terapia”

Il Mieloma Multiplo è una malattia per la quale non è ancora possibile parlare di guarigione, nonostante i numerosi progressi che si sono avuti sia per quel che riguarda le conoscenze sulla sua biologia che per i farmaci che possono essere impiegati per il suo trattamento. Il “goal” delle terapie deve essere quello di preservare le aspettative di vita dei singoli pazienti, quindi in questa ottica è fondamentale tenere presente tutti gli effetti collaterale dei farmaci utilizzati comprese le nuove molecole.
Molto importante nella valutazione della scelta terapeutica è stabilire l’equilibrio tra efficacia ed effetti collaterali dei singoli trattamenti. Tutto ciò è ancora più valido per i pazienti anziani soprattutto per quelli considerati più fragili non soltanto per età più avanzata, ma soprattutto per le possibili comorbidità presenti. Al momento, infatti non è più sufficiente parlare di paziente anziano pensando ad una popolazione di età > di 65 anni, ma sarà necessario eseguire una ulteriore suddivisione basata sulle co-morbidità che come noto aumentano di numero con l’avanzare dell’età.
A partire dall’introduzione del melfalan, nel 1962, diversi sono stati i regimi terapici utilizzati per il controllo di questa malattia. Gli obiettivi generali del trattamento sono il controllo dei problemi specifici oltre a quello generale della malattia. Un esempio del suo decorso e quindi del conseguente comportamento terapeutico, che può essere adottato nella maggior parte dei pazienti con MM, è riportato nella Figura 8: il paziente asintomatico viene osservato per iniziare una terapia specifica soltanto nella fase sintomatica della malattia. I pazienti rispondenti, che raggiungono la fase di plateau sono osservati o trattati con terapie di mantenimento per riprendere trattamenti chemioterapici in caso di recidiva di malattia, ai pazienti refrattari alle terapie standard sono riservate terapie sperimentali.

Fig. 8. Decorso generale e comportamento terapeutico

Fig. 8. Decorso generale e comportamento terapeutico

Accanto alla terapia specifica per il trattamento della patologia è estremamente importante la terapia di supporto quale quella di emergenza: trattamento della ipercalcemia, dialisi, intervento chirurgico in caso di plasmocitomi, radioterapia, terapia del dolore, terapia emotrasfusionale, terapia delle infezioni, presidi ortopedici e bifosfonati. Tale terapia è da prendere in considerazione sempre in presenza di complicazioni che come atteso, sono legate alla malattia e quindi possono essere controllate con la chemioterapia, ma che alcune volte richiedono un trattamento specifico più rapido. Comunque, è la terapia medica il trattamento fondamentale del mieloma multiplo che si basa sull’impiego di chemioterapici associati ai cortisonici e nell’ultimo decennio anche sull’utilizzo di nuove molecole quali la Talidomide, il suo derivato la Lenalidomide ed il Velcade.
Nella Figura 9 è riportato un quadro globale della evoluzione dei trattamenti adottati per i pazienti con MM non candidati al trapianto di cellule staminali. La terapia considerata standard per questi pazienti è un trattamento basato sull’associazione di Melphalan e Prednisone in combinazione con uno dei nuovi farmaci.
Nell’ambito di questi ultimi, al momento, è possibile prescrivere Talidomide (17,18) o Velcade (19), mentre per la Lenalidomide siamo in attesa dei risultati di uno studio internazionale che dovrebbe portare alla registrazione anche di questa altra molecola (20). La Talidomide è un farmaco originariamente utilizzato negli anni ‘60 per controllare l’insonnia e i malesseri mattutini delle donne in gravidanza e che fu ritirato dal commercio a causa delle gravi malformazioni fetali da esso provocate. La sua efficacia, nel trattamento di pazienti con Mieloma Multiplo, è stata per la prima volta riportata nel 1999 (21) in pazienti con malattia molto avanzata e successivamente anche in pazienti con malattia di nuova diagnosi. Sempre per questa categoria di pazienti è possibile eseguire il Melphalan e Prednisone associato a Velcade quest’ultimo somministrato per via endovenosa. Purtroppo anche queste molecole non sono scevre da effetti collaterali che conoscendo si riescono a limitare in modo da evitare riduzioni o sospensioni inappropriate di sostanze molto attive sulla malattia. Non esistono indicazioni particolari nella sequenza di utilizzo di un farmaco rispetto ad un altro, tuttavia, naturalmente, sia per il Velcade che per la Lenalidomide le risposte migliori si osservano in pazienti con una più breve storia di malattia e quindi con un carico terapeutico inferiore. La scelta riguardo l’utilizzo dell’uno o dell’altro farmaco potrà dipendere anche da altri fattori quali il maggior rischio di sviluppare una trombosi, una insufficienza renale, una difficile accettazione della terapia per via orale per cui si preferirà la somministrazione endovenosa del Velcade, mentre una neuropatia farà preferire la Lenalidomide e la distanza dall’ospedale e la non accettazione di terapie somministrate per via endovenosa faranno ricadere la scelta sulla Lenalidomide o Talidomide che vengono assunte per via orale. Un ulteriore vantaggio nell’utilizzo di queste nuove molecole è dato dall’osservazione che non esisterebbe cross resistenza tra i diversi farmaci, cosa che permetterebbe di riutilizzare più volte la stessa molecola (22).

Fig. 9. Progressi nel trattamento del MM del paziente anziano

Fig. 9. Progressi nel trattamento del MM del paziente anziano

”Conclusioni”

Il MM rimane dunque una patologia per la quale ancora oggi non è possibile parlare di guarigione, nonostante il miglioramento dei risultati ottenuti negli ultimi anni. Tali risultati sono sicuramente da attribuire sia ai progressi che si sono fatti sulla conoscenza di questa patologie che alle nuove molecole entrate nell’armamentario terapeutico per il MM. Al momento pur non potendo dare “linee guida” precise sulla scelta terapeutica per i pazienti affetti da MM, è comunque dimostrato che:

  • Il trattamento va riservato ai pazienti con MM al momento dell’insorgenza dei primi segni clinicamente rilevanti della malattia quali: dolori da lesioni ossee, anemia, insufficienza renale, maggiore suscettibilità alle infezioni, calo poderale.
  • Le terapie convenzionali, quale l’associazione di melfalan e prednisone, vanno utilizzate con l’aggiunta di Talidomide o Velcade o, in un prossimo futuro, di Lenalidomide.
  • Testare nuove molecole o nuovi farmaci nell’ottica di migliorare sempre di più i risultati che si ottengono fino ad arrivare a poter parlare di guarigione anche per i pazienti con MM, come è già successo per altre patologie ematologiche.

”Bibliografia”

1) Pilarski LM, Piotrowska-Krezolak M, Gibney DJ et al. (1985) Specificity repertoire of lymphocytes from multiple myeloma patients. I. High frequency of B
cells specific for idiotypic and F(ab’)2-region determinants on immunoglobulin. J Clin Immunol 5:275- 284
2) Kyle RA, Lust JAThe monoclonal gammopathies (paraproteins). Adv Clin Chem. 1990;28:145-218.
3) Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. A longterm study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2002; 346:564-569.
4) Battaille R, Boccadoro M, Klein B, Durie B, Pileri A. C-Reactice Protein and β-2 Microglobulin Produce a Simple and Powerful Myeloma Staging System.
Blood 80:733-737;1992
5) Nemec P, Zemanova Z, Kuglik P, Michalova K, Tajtlova J, Kaisarova P, Oltova A, Filkova H, Holzerova M, Balcarkova J, Jarosova M, Rabasova J, Hruba M,
Spicka I, Gregora E, Adam Z, Scudla V, Maisnar V, Schutzova M, Hajek R. Complex karyotype and translocation t(4;14) define patients with high-risk newly
diagnosed multiple myeloma: results of CMG2002 trial. Leuk Lymphoma. 2011 Dec 13. [Epub ahead of print] 6) Joshua D, Petersen A, Brown R, Pope B, Snowdon L, Gibson J. The labelling index of primitive plasma cells determines the clinical behaviour of patients
with myelomatosis. Br J Haematol. 94:76-81;1996.
7) Durie BG, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features,
response to treatment, and survival. Cancer. 1975;36:842-54.
8) Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, Crowley JJ, Barlogie B, Bladé J, Boccadoro M, Child JA, Avet-Loiseau H, Kyle RA, Lahuerta JJ, Ludwig H, Morgan G, Powles
R, Shimizu K, Shustik C, Sonneveld P, Tosi P, Turesson I, Westin J. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005;20:3412-20.
9) International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003;121:749-757.
10) Lentzsch S, Ehrlich LA, Roodman GD. Pathophysiology of multiple myeloma bone disease. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21:1035-49.
11) Ludwig H, Pohl G, Osterborg A. Anemia in multiple myeloma. Clin Adv Hematol Oncol. 2004;2:233-41
12) Federici A, Mannucci P. Diagnosis and management of acquired von Willebrand syndrome. Clinical Advances in Hematology and Oncology 2003;1:169–170.
13) Mehta J, Singhal S. Hyperviscosity syndrome in plasma cell dyscrasias. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2003;29:467–471.
14) Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med. 2003;349:583-96
15) Bladé J, Rosiñol L. Renal, hematologic and infectious complications in multiple myeloma.Best Pract Res Clin Haematol. 2005;18:635-52. Review
16) Dimopoulos MA, Kastritis E, Rosinol L, Blade J, Ludwig H. Pathogenesis and treatment of renal failure in multiple myeloma. Leukemia 2008;5:1-9
17) Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, Merla E, Capparella V, Callea V, Cangialosi C, Grasso M, Rossini F, Galli M, Catalano L, Zamagni E, Petrucci MT, De Stefano V, Ceccarelli M, Ambrosini MT, Avonto I, Falco P, Ciccone G, Liberati AM, Musto P, Boccadoro M; Italian Multiple Myeloma Network, GIMEMA. Oral melphalan
and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet. 2006;367:825-31.
18) Facon T, Mary JY, Hulin C, Benboubker L, Attal M, Pegourie B, Renaud M, Harousseau JL, Guillerm G, Chaleteix C, Dib M, Voillat L, Maisonneuve H, Troncy
J, Dorvaux V, Monconduit M, Martin C, Casassus P, Jaubert J, Jardel H, Doyen C, Kolb B, Anglaret B, Grosbois B, Yakoub-Agha I, Mathiot C, Avet-Loiseau H;
Intergroupe Francophone du Myélome. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet. 2007;370:1209-18
19) San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, Dimopoulos MA, Shpilberg O, Kropff M, Spicka I, Petrucci MT, Palumbo A, Samoilova OS, Dmoszynska A, Abdulkadyrov
KM, Schots R, Jiang B, Mateos MV, Anderson KC, Esseltine DL, Liu K, Cakana A, van de Velde H, Richardson PG; VISTA Trial Investigators. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med. 2008;359:906-17
20) Palumbo A, Adam Z, Kropff M, Foà R, Catalano J, Gisslinger H, Wiktor-Jedrzejczak W, Delforge M, Weisel K, Cascavilla N, Van Droogenbroeck J, Iosava G, Cavo M, Blade J, Beksac M, Spicka I, Plesner T, Yu Z, Herbein L, Mei J, Jacques CJ and Dimopoulos MA. A Phase 3 Study Evaluating the Efficacy and Safety of Lenalidomide (Len) Combined with Melphalan and Prednisone Followed by Continuous Lenalidomide Maintenance (MPR-R) in Patients (Pts) ≥ 65 Years (Yrs) with Newly
Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): Updated Results for Pts Aged 65-75 Yrs Enrolled in MM-015. Blood 2011; Abstract 475.
21) Singhal S, Mehta J, Desikan R, Ayers D, Roberson P, Eddlemon P, Munshi N, Anaissie E, Wilson C, Dhodapkar M, Zeddis J, Barlogie B. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 1999;341:1565-71
22) Madan S, Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, Buadi F, Hayman SR, Detweiler-Short K, Dingli D, Zeldenrust S, Lust J, Greipp PR, Rajkumar SV, Kumar S. Efficacy of retreatment with immunomodulatory drugs (IMiDs) in patients receiving IMiDs for initial therapy of newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2011;118:1763-5
23) Hrusovsky I, Emmerich B, von Rohr A, Voegeli J, Taverna C, Olie RA, Pliskat H, Frohn C, Hess G. Bortezomib retreatment in relapsed multiple myeloma – results from a retrospective multicentre survey in Germany and Switzerland. Oncology. 2010;79:247-54.
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