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L’insufficienza cardiaca dell ’ipertensione arteriosa sistemica

AUTORI

A. Di Berardino, M. Tortorelli D’Ambrosio, M. Cacciafesta

SEDE

Viale del Policlinico 155, 00161, Roma, Italia

PAROLE CHIAVE

Insufficienza Cardiaca con Frazione d’Eiezione Preservata
Insufficienza Cardiaca a Frazione di Eiezione Ridotta
Ipertensione Arteriosa Sistemica

RIASSUNTO

L’insufficienza cardiaca ha una prevalenza del 5% ed è spesso conseguente all’ipertensione arteriosa e risulta essere presente nel 75% dei pazienti che ne sono affetti. L’ipertensione arteriosa favorisce sia la microangiopatia sia l’ipertrofia cardiaca con ipoperfusione miocardica alla quale possono conseguire episodi di ischemia acuta con perdita di elementi contrattili e riduzione della gittata cardiaca fino all’insufficienza cardiaca con frazione d’eiezione ridotta. Questo avviene soprattutto nell’adulto, mentre nell’anziano è più frequente l’insufficienza cardiaca a frazione d’eiezione preservata la cui patogenesi sembra essere più strettamente correlata alla maggior frequenza di comorbidità e alla coesistenza di stati infiammatori, e la cui terapia risulta essere tuttora controversa.

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In Italia circa il 5% della popolazione generale (3.000.000 di individui) risulta affetto da insufficienza cardiaca; negli anziani la sua frequenza raddoppia ogni decade di età con una prevalenza complessiva del 10% dei casi e rappresenta la prima causa di ospedalizzazione (1). La prognosi a distanza di circa 5 anni dalla comparsa dei sintomi è infausta nel 50% dei casi (2).
L’insufficienza cardiaca è spesso conseguente all’ipertensione arteriosa, presente nel 75% dei pazienti affetti da scompenso cardiaco (3). L’ipertensione arteriosa provoca l’ipertrofia cardiaca e può favorire la microangiopatia tramite l’accelerazione dell’aterosclerosi; di conseguenza la perfusione miocardica può diventare non adeguata poiché, all’aumento della massa cardiaca non corrisponde un aumento della vascolarizzazione miocardica che anzi può ridursi per l’aterosclerosi dei vasi (4). Può verificarsi, quindi, una ipoperfusione miocardica alla quale si possono sovrapporre episodi di ischemia acuta e/o infarto del miocardio (5) con conseguente perdita di elementi contrattili e riduzione della gittata cardiaca fino alla insufficienza cardiaca con frazione d’eiezione ridotta (HFrEF) (6,fig.1).

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Fig. 1. Il rimodellamento del miocardio in HFrEF. WALTER J. PAULUS; A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction; JACC 2013

Se inoltre l’ipertrofia ventricolare è concentrica si associa a una maggiore dilatazione atriale (7,8) favorendo l’insorgenza della fibrillazione atriale con conseguente riduzione del contributo atriale e ulteriore riduzione della gittata cardiaca. Questa patogenesi è ritenuta la più verosimile per spiegare l’insufficienza cardiaca che consegue all’ipertensione arteriosa nell’età adulta soprattutto se accompagnata da ulteriori fattori di rischio (diabete, ipercolesterolemia) che favoriscono la progressione dell’aterosclerosi dei vasi coronarici e, quindi, l’insorgenza dell’ischemia acuta (infarti).
Col progredire dell’età tuttavia, risulta essere sempre più frequente l’insufficienza cardiaca con frazione d’eiezione preservata (HFpEF) caratterizzata da una frazione di eiezione non inferiore al 50% (valore soglia stabilito da studi clinici condotti sull’HFPEF), da un prolungato rilasciamento isovolumetrico del ventricolo sinistro, un lento riempimento ventricolare e un aumento della sua rigidità, già favorita dall’invecchiamento attraverso un aumento della fibrosi miocardica e dell’ipertrofia parietale (9) con alterazioni strutturali del collagene e delle proteine miofibrillari (2,10,11, Tabella 1-2).

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Tabella 1. Definizione di HFrEF and HFpEF. ACCF/AHA Heart Failure Guidelines 2013

 

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Tabella 2. Diagnosi di insufficienza cardiaca. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012

 

Nei pazienti con insufficienza cardiaca a frazione di eiezione preservata si osserva una maggiore frequenza di comorbidità, anche queste tipicamente presenti nell’anziano, quali anemia, insufficienza renale, apnea ostruttiva del sonno, malattia polmonare cronica, diabete mellito e obesità e soprattutto ipertensione arteriosa (12,13,14,15,16, Tabella 3).

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Tabella 3. Le comorbidità in HFpEF. MOSTERD A, HOES AW; Clinical epidemiology of heart failure; Heart. 2007. Sep93(9):1137-46

Le comorbidità sembrano associarsi a una maggior presenza dei mediatori dell’infiammazione e possono indurre uno stato pro-infiammatorio predittivo dello sviluppo di scompenso cardiaco nelle forme a frazione di eiezione preservata e non nelle forme a frazione di eiezione ridotta; da ciò un nuovo paradigma del rimodellamento miocardico e dell’insufficienza cardiaca a frazione di eiezione preservata che sposta l’accento sull’infiammazione microvascolare (14,17). La presenza di uno stato infiammatorio è documentato da elevati valori di interleuchina-6, Tumor Necrosis Factor e Proteina-C Reattiva; a causa di questo stato infiammatorio le cellule endoteliali microvascolari coronariche producono specie reattive dell’ossigeno (ROS) che limitano la biodisponibilità dell’ossido nitrico per gli adiacenti miocardiociti e diminuiscono l’attività delle proteine chinasi G (PKG) nei miocardiociti determinando una riduzione del feedback negativo sui fattori promotori dell’ipertrofia nei miocardiociti con conseguente ipertrofia (Fig.2). Inoltre vi è una maggior espressione di molecole quali VCAM ed E-selectina sulle cellule endoteliali che favorisce la migrazione e il reclutamento dei monociti. I monociti rilasciano il fattore di crescita trasformante b (TGF-b) che stimola la conversione dei fibroblasti in miofibroblasti che depositano tessuto collagene nello spazio interstiziale con conseguentefibrosi (Fig.2).

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Fig. 2. Il rimodellamento del miocardio in HFpEF. WALTER J. PAULUS; A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction; JACC 2013

L’ipertrofia e la fibrosi provocano la disfunzione diastolica con ridotto riempimento e maggior rigidità del ventricolo e comparsa di insufficienza cardiaca a frazione di eiezione preservata che prima veniva detta “diastolica” e che ora viene così denominata perché una disfunzione diastolica è presente anche nell’insufficienza cardiaca a frazione di eiezione ridotta (18). I pazienti con insufficienza cardiaca a frazione di eiezione preservata sembrano presentare una migliore prognosi (anche se possono evolvere verso una forma di insufficienza cardiaca a frazione di eiezione ridotta), ma tuttavia la mortalità non è di molto inferiore.

L’insufficienza cardiaca a frazione di eiezione preservata è una sindrome sempre più comune e la percentuale di pazienti ipertesi affetti cresce con l’età tanto che essa è predominante negli ipertesi anziani. Ciò segnala un cambiamento della configurazione del danno d’organo negli ipertesi così come sta accadendo anche a livello cerebrale dove il danno multiinfartuale prevalentemente corticale si rileva oggi meno frequente del danno microangiopatico sottocorticale (19). Questo potrebbe riflettere la miglior cura e il miglior controllo della pressione arteriosa negli ipertesi negli ultimi anni grazie alla disponibilità di più classi farmacologiche di farmaci antiipertensivi con diversi meccanismi di azione ed effetti ancillari sugli organi bersaglio dell’ipertensione.
I farmaci prescritti per il trattamento dello HFpEF sono gli stessi utilizzati per il trattamento della insufficienza cardiaca a frazione di eiezione ridotta (HFrEF), anche se una attenta analisi indica che i medici sono più aggressivi nel management della HFrEF rispetto alla HFpEF, per la quale, nei pazienti che ne sono affetti, non viene posta alcuna indicazione all’esecuzione di test provocativi di ischemia miocardica quando invece una malattia coronarica è pre sente all’angiografia in percentuali sino al 70%.

Diversi studi hanno osservato un vantaggio per la qualità della vita dalla somministrazione di un antagonista dell’aldosterone (eplerenone) (20), di un ACE inibitore (perindopril), di beta bloccanti (nebivololo, carvedilolo) e antagonisti recettoriali dell’angiotensina II (candesartan, irbesartan) (21,22); tuttavia allo stato attuale i dati di morbilità e mortalità ricavati dai trial non supportano l’uso né degli inibitori dell’enzima di conversione dell’Angiotensina (ACE), né degli antagonisti recettoriali dell’Angiotensina II (ARB) (CHARM preserved e I-preserved)(23,Tabella 4).

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Tabella 4. Prove cliniche in corso per insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata. ZOUEIN FA1, DE CASTRO BRÁS LE et al; Heart failure with preserved ejection fraction: emerging drug strategies; J Cardiovasc Pharmacol 2013.

Abbreviazioni: AGE, prodotti finali avanzati della glicazione; AT1, recettore dell’angiotensina di tipo 1; CCB, calcio-antagonista; HISDN, isosorbide dinitrato / idralazina; IL-1, interleuchina 1; MOA, meccanismo d’azione; PDE5, fosfodiesterasi di tipo 5; PII, fase due; PIII, fase tre; VVC, accoppiamento ventricolo-vascolare.

 

Nello studio Aldosterone Antagonist Therapy With Heart Failure and Preserved Systolic Function (TOPCAT), la somministrazione di Spironolattone in pazienti con frazione di eiezione preservata e disfunzione ventricolare ha mostrato un miglioramento della funzione diastolica e un rimodellamento inverso ventricolare nel follow up a 12 mesi, anche se questi benefici non si sono accompagnati ad un miglioramento dello scompenso e della qualità della vita (24).
Occorrono ulteriori studi clinici in quanto le attuali terapie non migliorano gli esiti e non esiste, alla luce dei dati attuali, una terapia specifica per il trattamento dell’HFpEF, probabilmente per la mancata comprensione delle sue basi molecolari cellulari (25,26); è importante quindi, soprattutto nell’anziano, attuare un corretto trattamento delle comorbidità e dell’ipertensione arteriosa.

”Bibliografia”

1. AREND MOSTERD, ARNO W HOES; Clinical epidemiology of heart failure; Heart 2007; 93:1137–1146.
2. CLYDE W. YANCY, MARIELL JESSUP et al; 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; Circulation 2013;128:e240-e327.
3. DANIEL LEVY, MARTIN G LARSON et al; The Progression From Hypertension to Congestive Heart Failure; JAMA 1996; 275(20):1557-1562.
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12. MOSTERD A, HOES AW; Clinical epidemiology of heart failure; Heart. 2007; 93(9):1137-46.
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14. SHAH SJ, GHEORGHIADE M; Heart Failure With Preserved Ejection Fraction Treat Now by Treating Comorbidities; JAMA 2008; 300(4):431-433.
15. BUTLER J, FONAROW JC, ET AL; Developing therapies for heart failure with preserved ejection fraction: current state and future directions; JACC Heart File 2014; 2:97-112.

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19. CICCONETTI P, DI BERARDINO A et al; Malattia di Binswanger e demenze microangiopatiche sottocorticali; Italian J of Geriatric Medicine 2014; 2(3):64-68.
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23. YUSUF S, PFEFFER MA et al; Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. CHARM Investigators and Committees; N Engl J Med. 2008; 4;359(23):2456-67.
24. BOCCANELLI A, PULIGNANO G; Lo studio TOPCAT; G Ital Cardiol 2014; 15(10):521-526.
25. SENNI M, PAULUS WJ et al; New strategies for heart failure with preserved ejection fraction: the importance of targeted therapies for heart failure phenotypes; Eur Heart J. 2014; 21;35(40):2797-815.
26. HOLLAND DJ, KUMBHANI DJ et al; Effect of treatment on exercise tolerance, cardiac function, and mortality in heart failure with preserved ejection fraction. A meta-analysis; J Am Coll Cardiol 2011; 57:1676-86

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