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Un particolare caso di insufficienza cardiaca con funzione sistolica conservata

AUTORI

A. Di Berardino , M. Tortorelli D’Ambrosio, K. Tretyakova

SEDE

Viale del Policlinico 155, 00161, Roma

PAROLE CHIAVE

Insufficienza cardiaca con FE conservata
Amiloidosi
Proteinuria

RIASSUNTO

L’insufficienza cardiaca con funzione sistolica (FE) conservata  è spesso conseguente all’ipertensione arteriosa ma riconosce tra le sue cause meno frequenti anche l’amiloidosi, soprattutto negli anziani in cui risulta essere più frequente. E’ una malattia sistemica i cui sintomi e gravità dipendono dall’organo prevalentemente interessato dall’accumulo della proteina amiloide e dal tipo di amiloidosi. L’amiloidosi è una patologia da sospettare in caso di proteinuria, scompenso cardiaco ed epatomegalia non legati ad altre cause.
Negli ultimi anni l’arsenale terapeutico si è significativamente ampliato e, grazie a un più ampio spettro di farmaci efficaci nel rallentare la produzione della proteina anomala, è divenuta una malattia curabile ma risulta comunque fondamentale diffondere ed approfondire la conoscenza delle caratteristiche cliniche della malattia in modo da raggiungere una diagnosi corretta e precoce.

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”Introduzione”

L’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata è una sindrome sempre più comune ed è stata riconosciuta come entità clinica distinta dalle altre forme di insufficienza cardiaca e si presenta con  una prevalenza che varia dal 40% al 70%  a seconda dell’età, del sesso e del Body Mass Index (1, 2, 3).

”Caso clinico”

Una donna di 85 anni è giunta alla nostra osservazione per una sintomatologia caratterizzata da intensa astenia, adinamia, edemi declivi, nicturia, dispnea da sforzo e ortopnea presente da circa 6 mesi. In anamnesi ipertensione arteriosa, dislipidemia, episodio di TIA tre mesi prima della richiesta della visita ambulatoriale, portatrice di Pace Maker (PM) per sindrome Bradi-Tachi, sindrome da intolleranza polimedicamentosa.
La paziente era in terapia domiciliare con Amiloride 5 mg + idroclorotiazide 50 mg 1 compressa due volte/die, Rosuvastatina 5 mg 1 compressa/die, Dabigatran etexilato 110 mg 1 compressa due volte/die.
La paziente presentava pressione arteriosa di 110/70 mmHg, frequenza cardiaca di 60 battiti per minuto, nulla di rilevante all’obiettività cardiaca, presenza di rantoli crepitanti all’ascoltazione polmonare in corrispondenza dei campi polmonari inferiori, all’obiettività addominale presenza di lieve epatomegalia, presenza di edemi declivi.
La sodiemia era 128 mEq/l, la potassiemia era 3.9 mEq/l e gli altri esami di laboratorio non evidenziavano alterazioni significative. Veniva inoltre portato in visione un Ecocardiogramma recente che mostrava  un ventricolo sinistro lievemente ipertrofico con frazione di eiezione (FE) del 60%, ingrandimento biatriale, ventricolo destro di dimensioni ai limiti alti della norma. Disfunzione diastolica II grado.
Presenza di insufficienza valvolare mitralica e tricuspidale di grado lieve-moderato, ipertensione polmonare e  pericardio indenne.

E’ stata iniziata terapia farmacologica con Digossina (0.0625 mg/die) con miglioramento della dispnea e scomparsa degli edemi declivi; la paziente ha riferito stato di benessere fisico per le successive due settimane. Dopo tale periodo di assenza di discomfort fisico, è comparsa dispnea parossistica notturna associata a edemi declivi a colonna, presenza all’esame obiettivo, in corrispondenza del campo polmonare inferiore destro, di fremito vocale tattile rinforzato, ipofonesi alla percussione e assenza del murmure all’ascultazione, rilevazione di lieve proteinuria pari a 1,68 g/l, assente in precedenza; per tale motivo la paziente è stata sottoposta a terapia infusionale con Furosemide 20 mg 1 fiala due volte/die e albumina 25% 10 ml 1 fiala/die, con attenuazione del quadro clinico senza risoluzione.
Per la persistenza della sintomatologia, a cui si associava iposodiemia marcata e rallentamento ideo-motorio, la paziente è stata ricoverata presso il Reparto di Medicina Interna dove è stata sottoposta a nuovo controllo Ecocardiografico che mostrava un ventricolo sinistro di volume normale con pareti severamente ispessite e aspetto ecografico finemente disomogeneo, FE 60%, ventricolo destro di normale volume lievemente ipocinetico, ingrandimento biatriale, disfunzione diastolica II grado. Un esame radiologico del torace mostrava una quota di versamento a destra nel campo polmonare medio-inferiore.
L’ECG al momento del ricovero presentava un ritmo da PM pari a 66 battiti per minuto ed evidenza di bassi voltaggi. Gli esami ematochimici risultavano nella norma ad eccezione dei valori di Troponina I pari a 0,47 ng/mL, creatinina pari a 1,53 mg/dl e sodio pari a 132 mg/dl; il ProBNP si mostrava fortemente aumentato con valore di 14545 pg/mL e, inoltre,  vi era un ulteriore incremento della proteinuria che risultava pari a 4.6 g/24h. Veniva pertanto posta diagnosi di sindrome nefrosica.

Durante la degenza la paziente veniva sottoposta a trattamento in via endovenosa con albumina 25% 10 ml 1 flacone/die e furosemide 20 mg  1 fiala due volte/die che è valso a migliorare ma non a risolvere la sintomatologia e un nuovo controllo radiografico del torace mostrava un peggioramento del quadro clinico con versamento pleurico divenuto bilaterale mentre, un nuovo Ecocardiogramma, mostrava una  riduzione della FE del ventricolo sinistro.
Il quadro clinico della paziente risultava quindi connotarsi come sindrome nefrosica della quale andava individuata la causa, tra le molteplici ipotesi diagnostiche possibili.
Nel sospetto di malattie autoimmuni, la paziente è stata quindi sottoposta a dosaggio degli autoanticorpi (ANA, ANCA, ENA) che risultava negativo; il valore sierico dell’ACE (Angiotensin Converting Enzyme) nel sospetto di Sarcoidosi,  era nei valori di riferimento; nel sospetto di Mieloma Multiplo veniva effettuata l’immunofissazione sierica e urinaria che evidenziava l’assenza di componenti monoclonali; infine, nel sospetto di una sindrome paraneoplastica, la paziente veniva sottoposta a TC Total-Body che evidenziava l’assenza di neoplasie.
Tra le ipotesi diagnostiche riconducibili alla sindrome nefrosica, l’amiloidosi sistemica,  relativamente frequente nell’anziano e sospettabile nella paziente per il reperto ecocardiografico, poteva rappresentare il primum movens e spiegare unitariamente il quadro clinico della paziente; per tale ragione, la paziente veniva sottoposta ad aspirazione del grasso periombelicale.
Gli strisci inviati sono risultati compatibili con sostanza amiloide; veniva quindi confermato il sospetto di Amiloidosi.  La paziente è stata sottoposta a terapia con Melphalan 0,22 mg/kg e desametasone 40 mg con riduzione della proteinuria (3,2 gr/24h) e miglioramento della sintomatologia, del versamento pleurico,  della FE (60% ) e dei valori di ProBNP (8890 pg/ml).

”Discussione”

Fu Virchow, nel 1854, ad adottare il termine amiloide per definire depositi  extracellulari di fibrille composte di subunità di vario peso molecolare; i tipi di proteine precursori delle fibrille amiloidi conosciuti sono almeno 25 (4). Il materiale proteico viene identificato su tessuto, mediante colorazione Rosso Congo e al microscopio ottico a luce polarizzata presenta una caratteristica birifrangenza verde mela.
L’amiloidosi è una malattia rara con un’incidenza di 1-5 casi l’anno su 100.000 abitanti l’anno, colpisce maggiormente il sesso femminile, con l’età media di insorgenza della malattia attorno ai 65 anni.
Le tre più frequenti forme di amiloidosi sono:

  1. l’Amiloidosi AL, caratterizzata da un eccesso di produzione di catene leggere delle Ig da parte delle plasmacellule, che risultano però non individuabili nel 3-5-% dei casi,
  2. l’Amiloidosi AA, caratterizzata da un eccesso di produzione di una proteina di fase acuta “infiammatoria” SAA nel corso di processi infettivi o infiammatori cronici e,
  3. l’Amiloidosi ATTR, causata da una mutazione genetica della struttura di una proteina normalmente presente nell’organismo, la transtiretina, che svolge la funzione di trasporto della vitamina A e della tiroxina (5, 6, 7).

I sintomi e la gravità della malattia dipendono dall’organo prevalentemente interessato dall’accumulo dell’amiloide e dal tipo di amiloidosi. Il cuore è comunemente interessato nell’amiloidosi AL e ATTR, raramente nell’amiloidosi AA.
La cardiomiopatia restrittiva rappresenta la principale conseguenza del deposito di tessuto amiloide a livello cardiaco dove altera il metabolismo cellulare, il trasporto del calcio e la regolazione recettoriale e si manifesta con insufficienza cardiaca con frazione d’eiezione conservata; inoltre risultano spesso associati  disturbi della conduzione e aritmie (8, 9).
Indipendentemente dalla forma di amiloidosi, l’interessamento cardiaco dà luogo ad alterazioni caratteristiche dell’Ecocardiogramma quali, aumento di spessore del setto interatriale, aumento di spessore parietale del ventricolo sinistro con distribuzione uniforme dell’ipertrofia e peculiare ecoriflettenza miocardica con “aspetto a vetro smerigliato”, aumento dello spessore della parete libera del ventricolo destro, versamento pericardio, generalmente lieve, versamento pleurico, dilatazione biatriale molto spesso associata a trombi endocavitari e ispessimento delle valvole atrio-ventricolari che molto spesso si presentano insufficienti, segni presenti nella paziente. Gli Ecocardiogrammi, a cui la paziente si era sottoposta,  infatti, presentavano ventricolo sinistro di volume normale con pareti severamente ispessite ed aspetto ecografico finemente disomogeneo, una FE conservata, ingrandimento biatriale e ventricolo destro di dimensioni ai limiti alti della norma. Disfunzione diastolica di II grado. Inoltre, veniva descritta la presenza di insufficienza valvolare mitralica e tricuspidale di grado lieve-moderato.
Il rene risulta coinvolto principalmente nell’amiloidosi AL (30% dei casi) e nella AA con il quadro di una sindrome nefrosica o con segni isolati quali oliguria, edemi declivi e cospicua proteinuria. Per quanto riguarda il Sistema Nervoso, prevalentemente coinvolto nelle amiloidosi eredofamiliari, vi è un più frequente interessamento del sistema nervoso periferico ed autonomo. La macroglossia, presente nel 20% dei pazienti, rappresenta spesso un segno caratteristico della malattia,  che risultava però assente nella paziente.
Tuttavia, nella maggior parte dei casi, l’amiloidosi si presenta come malattia sistemica. I meccanismi attraverso i quali si crea il danno patogenetico sono molteplici e sono principalmente imputabili al danno citotossico, all’alterazione dell’architettura del tessuto in cui si deposita e al danno ischemico (5). Dal punto di vista laboratoristico vari studi hanno evidenziato una forte correlazione tra amiloidosi e l’aumento dei valori di ProBNP e troponina (10), come in questo caso.
Negli ultimi anni vi sono stati notevoli progressi nelle cure grazie a un più ampio spettro di farmaci efficaci nel rallentare la produzione della proteina anomala. La scelta terapeutica dipende dal tipo di amiloidosi e dalla valutazione del rischio connesso al danno d’organo, in particolare dalla disfunzione cardiaca valutata per mezzo di marcatori biochimici (11, 12)
Attualmente il protocollo terapeutico suggerisce il trattamento con chemioterapici in varie associazioni: Melphalan e Prednisone; Ciclofosfamide e Talidomide e Desametasone (13); Lenalidomide (14, 15); Bortezomib (16, 17, 18), che sostituisce l’autotrapianto di cellule staminali che, per diverso tempo, è stato considerato il trattamento più efficace anche se gravato da un’elevata mortalità (19).

La terapia effettuata sulla paziente è stata, come precedentemente descritto,  l’associazione di Melphalan e Desametasone(20), con la dose di Melphalan rimodulata in base all’emocromo eseguito al 14˚ giorno dall’inizio della terapia. (21)
La valutazione della risposta alla terapia segue i criteri proposti dalla International Amyloidosis Society, che indicano  la variazione di NT-proBNP come indice attendibile di risposta cardiaca (22).

”Conclusioni”

L’insufficienza cardiaca con funzione sistolica preservata è spesso conseguente all’ipertensione arteriosa ma riconosce tra le sue cause meno frequenti anche l’amiloidosi, soprattutto negli anziani in cui risulta essere più frequente. Negli ultimi anni l’arsenale terapeutico si è significativamente ampliato rendendola una malattia curabile ma, è necessario diffondere e approfondire la conoscenza delle caratteristiche cliniche della malattia, allo scopo di raggiungere una diagnosi corretta e precoce.

”Bibliografia”

1.    Hogg K, Swedberg K, Mcmurray J. Heart failure with preserved left ventricular systolic function: epidemiology, clinical characteristics, and prognosis. J Am Coll Cardiol. 2004; 43:317–327.

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3.    Steinberg Ba, Zhao X, Heidenreich Pa, et al. Trends in Prevalence and Outcome of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: Prevalence, Therapies, and Outcomes. Circulation. 2012; 126:65-75.

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10.    Dispensieri A, Gertz Ma, Kyle Ra, et al. Serum cardiac Troponins and N-Terminal Pro Brain Natriuretic Peptide: A Staging System for Primary Sistemic Amyloidosis. J Clin Oncol. 2004; 22, No 18.

11.    Merlini G, Palladini G. Amyloidosis: is a cure possible? Annals of Oncology. 2008; 19:63–66.

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16.    Kastritis E, Anagnostopoulos A, Roussou M, et al. Treatment of light chain (AL) amyloidosis with the combination of bortezomib and dexamethasone. Haematologica. 2007; 92:1351-1358.

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18.    Reece De, Sanchorawala V, Hegenbart U, et al. Weekly and twice-weekly bortezomib in patients with systemic AL amyloidosis: results of a phase 1 dose-escalation study. Blood. 2009; 114:1489-1497.

19.    Comenzo R, Gertz M. Autologous stem cell transplantation for primary systemic amyloidosis. Blood. 2002; 99:4276-4282.

20.    Palladini G, Perfetti V, Perlini S, et al. Association of melphalan and high-dose dexamethasone is effective and well tolerate in patients with primary amyloidosis (AL) who are ineligible for stem cell transplantation. Blood. 2004;103:2936-2938.

21.    Linee Guida 2011 Società Italiana per l’Amiloidosi e Centro per lo Studio e la Cura delle Amiloidosi. Terapia dell’Amiloidosi AL Sistemica.;versione 1.1. 2011

22.    Palladini G, Lavatelli F, Russo P, et al. Circulating amyloidogenic free light chains and serum N-terminal natriuretic peptide type B decrease simultaneously in association with improvement of survival in AL. Blood. 2006; 107:3854-3858.

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