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Utilità della C-PAP nel trattamento del deterioramento cognitivo da apnee notturne

AUTORI

N. Silvestri

f.caserta@libero.it

G. Castellano, A. Di Palma, M. Scognamiglio

SEDE

ASL Napoli 1 Centro - Dipartimento delle Fragilità

PAROLE CHIAVE

Deterioramento cognitivo
Sindrome delle Apnee Ostruttive nel Sonno
C-PAP

RIASSUNTO

La Sindrome delle Apnee Ostruttive nel Sonno (OSAS) è un disturbo respiratorio del sonno caratterizzato da ripetuti episodi di parziale o completa ostruzione delle vie aeree superiori che si verificano durante il sonno. La frammentazione del sonno, l’ipossiemia e l’ipercapnia correlati agli eventi apnoici sono responsabili di deficit cognitivi soprattutto delle funzioni esecutive, dell’attenzione e della memoria nonché di alterazioni strutturali a carico della sostanza grigia dell’ippocampo e delle regioni frontali. Il ripristino di una corretta qualità ipnica, come mediante terapia con ventilazione notturna meccanica a pressione positiva con la C-PAP consente il recupero di alcune delle funzioni esecutive, il miglioramento della sintomatologia cognitiva, ma anche un aumento della sostanza grigia nelle regioni cerebrali coinvolte. Il caso clinico descritto è un esempio del miglioramento del deficit cognitivo, delle funzioni esecutive e dello stato di agitazione psico-motoria di una paziente con OSAS trattata con C-PAP

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”Articolo”

Nell’ottobre 2009 la paziente FMR, di anni 59, venne accompagnata dal marito presso l’ambulatorio di geriatria per una valutazione dello stato cognitivo dal momento che presentava, da diversi mesi, disturbi della memoria associati a stato di agitazione con insonnia notturna e disappetenza. Fin dal primo incontro la paziente si mostrò in uno stato di agitazione psico-motoria.
Aveva un alto grado di scolarità (13 anni) e svolgeva regolarmente, fino a pochi mesi prima, ovvero fino alla comparsa dei disturbi di memoria e dello stato di agitazione, l’attività di insegnante di scuola elementare. All’anamnesi patologica remota venne riscontrata la presenza, da circa dieci anni, di ipertensione arteriosa in trattamento con Olmesartan 20 mg/die.
La paziente era normopeso (peso 63.5 kg, altezza 160 cm, BMI 24.8 kg/m2) e fumatrice di circa 15 sigarette/die. All’esame obiettivo non mostrava nulla di rilevante. L’elettrocardiogramma presentava una mancata progressione dell’onda R nelle derivazioni precordiali destre come da ipertrofia settale.
Aveva già eseguito una RMN dell’encefalo senza mdc che evidenziava la presenza di atrofia fronto-parietale con ampliamento delle scissure silviane ed atrofia sottocorticale.
Ai test psicometrici si presentava vigile, poco collaborante, orientata nello spazio, ma non nel tempo, aprassica, con deficit della concentrazione e difficoltà nell’eloquio che risultava frammentato, con anomie, ma morfo-sintatticamente corretto e con conservata comprensione. Il Mini Mental Status Examination (MMSE) score era 26/30, corretto 23.2/30, Geriatric Depression Scale score (GDS) era 19/30. Il test del cubo e il clock drawing test erano nella norma, mentre il test delle 15 parole di Rey (punteggio rievocazione immediata 23/75, punteggio rievocazione differita 4/15) e le matrici attenzionali (36/60 con 24 omissioni e 0 falsi allarmi) erano alterati.
In base a tutti i dati raccolti fu allora fatta diagnosi di “Deterioramento cognitivo di tipo degenerativo con disturbi del comportamento e dell’attenzione, sindrome ansioso-depressiva di grado moderato con insonnia notturna, ipertensione arteriosa”.
Per una maggiore definizione dello stato clinico vennero richiesti gli esami di laboratorio di routine nella nostra UVA (compreso il dosaggio degli ormoni tiroidei, vitamina B12, folati ed omocisteina) e l’esame SPECT e PET cerebrale.
Intanto, alla terapia fino ad allora in atto, venne aggiunto: Nitrendipina 20 mg/die, Paroxetina 20 mg/die, Mirtazapina 30 mg/die, Quetiapina 25 mg x 2/die, Colina 410 mg/die.
A distanza di due mesi la paziente venne a controllo portando in visione gli esami del sangue che erano tutti nella norma, eccetto per i valori di omocisteina e colesterolo totale che risultavano alti e l’esame PET che mostrava una lieve riduzione dell’attività metabolica in sede fronto-temporale bilateralmente. Presentava ancora uno stato di agitazione e lamentava ancora insonnia notturna. Il tono dell’umore però era notevolmente migliorato (GDS 7/30). Le venne pertanto sostituita Mirtazapina con Trazodone 75 mg/die, e aggiunto Acido folico 5 mg/die e Lovastatina 20 mg/die.
Al controllo successivo del mese di luglio 2010 la paziente riferiva intorpidimento, formicolio e dolore alla mano ed alle dita bilateralmente, ma soprattutto a destra, come da sindrome del tunnel carpale. Presentava i sintomi e i disturbi dell’osteoporosi senile conclamata. Aggiunse così alla terapia farmacologica Nicetile 500 mg/die, FANS, Sodio Neridronato 25 mg im al mese. Inoltre era ancora in uno stato di lieve agitazione psico-motoria ed il marito aveva notato una marcata astenia, sonnolenza diurna, con difficoltà di concentrazione e frequenti risvegli notturni. Allora venne raccolta l’anamnesi ipnologica poiché il sospetto di sindrome delle apnee notturne era elevato. Venne prescritto l’esame polisonnografico che però la paziente effettuò solo dopo quasi un anno. Risultò positivo per sindrome delle apnee ostruttive di grado severo con AHI di 30.9, con 165 episodi di apnea ostruttiva e 1 di apnea di tipo misto, prevalentemente in posizione laterale destra. La durata media delle apnee era di 18 secondi, con una durata massima di 51 secondi, mentre la saturazione di ossigeno media era del 93% con una saturazione minima di 79%. Le venne così prescritta la ventilazione notturna meccanica a pressione positiva con la C-PAP (Continuous Positive Airway Pressure) tra 8 e 14 cm H2O.
Nei mesi successivi la paziente ha riportato un aumento ponderale raggiungendo un BMI di 28.9 Kg/m2 (peso 74 Kg, altezza 160 cm), ma nonostante ciò, con l’utilizzo della C-PAP, ha presentato un miglioramento dello stato di agitazione, dello stato cognitivo e del punteggio delle matrici attenzionali (48/60 con 12 omissioni e 0 falsi allarmi), del test delle 15 parole di Rey (punteggio rievocazione immediata 50/75, punteggio rievocazione differita 15/15) e del MMSE (30/30). Inoltre ha ripreso l’attività lavorativa all’inizio dell’anno scolastico successivo. La RMN cerebrale ripetuta nel 2014 mostrava comunque segni di atrofia sottocorticale con evidente ampliamento dei ventricoli laterali e del III ventricolo e atrofia di grado moderato/severo a carico della corteccia frontale anteriore e parietale postero-laterale.

La Sindrome delle Apnee Ostruttive nel Sonno (Obstructive Sleep Apnea Syndrome, OSAS) è un disturbo respiratorio del sonno caratterizzato da ripetuti episodi di parziale o completa ostruzione delle vie aeree superiori che si verificano durante il sonno. Questa ostruzione si manifesta come una riduzione (ipopnea) o cessazione completa (apnea) del flusso di aria con persistenza di movimenti respiratori toraco-diaframmatici. Questi eventi respiratori determinano desaturazione dell’ossigeno e spesso terminano con un arousal determinando la frammentazione del sonno.
È una patologia molto frequente con una prevalenza del 4% nel sesso maschile (1) e del 2% in quello femminile (2) e con una incidenza che tende ad aumentare con l’età fino alla sesta decade di vita riducendosi poi con l’invecchiamento. Circa il 42% (3) dei pazienti anziani è affetto da OSAS. In Italia ne soffrono circa 2 milioni di pazienti, ma la diagnosi non viene fatta nel 93% delle donne e nell’82% degli uomini. Inoltre esistono dei fattori che ne aumentano la vulnerabilità quali l’obesità, la storia familiare positiva, la menopausa, i dismorfismi cranio-faciali, le anomalie oro-faringee, il fumo di sigaretta, l’uso di alcool.
La OSAS contribuisce allo sviluppo di ipertensione arteriosa (4), alterazioni del metabolismo del glucosio (5,6), aterosclerosi (7), malattie cardiovascolari (8). In particolare ne sono affetti il 25% dei pazienti con insufficienza cardiaca, il 30% dei soggetti con sindrome coronarica acuta, il 50% dei pazienti con ipertensione arteriosa ed il 60% dei pazienti con stroke.
La frammentazione del sonno, l’ipossiemia e l’ipercapnia correlati agli eventi apnoici sono responsabili anche di deficit cognitivi soprattutto delle funzioni esecutive, dell’attenzione e della memoria. Beebe e Gozal nel 2002 (9) hanno proposto il “modello prefrontale” per spiegare la relazione fra frammentazione ipnica, ipossia e ipercapnia notturne intermittenti e deficit primariamente frontali nell’OSAS (deficit cognitivi di tipo esecutivo, labilità emotiva). Secondo questo modello la frammentazione del sonno e gli squilibri metabolici altererebbero il normale processo ristorativo che si verifica durante il sonno. Questa alterazione genererebbe uno stress cellulare e biochimico che esiterebbe in una compromissione dell’omeostasi funzionale, alterando l’attività neuronale e gliale all’interno di alcune regioni cerebrali, principalmente quelle della corteccia prefrontale. In particolare la frammentazione ipnica è responsabile dei deficit delle funzioni esecutive poiché la corteccia prefrontale è l’area cerebrale sempre attiva durante il giorno e la veglia e soltanto nelle ore notturne viene posta ad un pressoché completo e stabile riposo, durante tutte le fasi del sonno. Esperimenti di privazione ipnica in soggetti normali dimostrano un’alterazione funzionale della corteccia prefrontale con compromissione delle funzioni esecutive (10). Il ripristino di una corretta qualità ipnica, come mediante terapia con C-PAP, consente il recupero di alcune delle funzioni esecutive (11). Invece, l’ipossiemia e l’ipercapnia intermittenti sono responsabili dei deficit a carico soprattutto della memoria e probabilmente sono responsabili del danno neuro anatomico permanente. Questo spiegherebbe la persistenza di alcuni deficit cognitivi nonostante la terapia con C-PAP (11). Inoltre l’ipossia intermittente provoca un aumento del glutammato nello spazio sinaptico neuronale che stimola oltremodo il recettore NMDA arrecando tossicità neuronale.
Il deficit cognitivo correlato a OSAS si associa a delle reali alterazioni strutturali (riduzione di volume della sostanza grigia) a carico dell’ippocampo e delle aree temporali (12), nonché a riduzione del rapporto N-acetilaspartato/creatina e colina/creatina e dei valori assoluti di N-acetilaspartato e colina nella sostanza bianca frontale (13).
Un precoce ed efficace trattamento delle apnee comporta il miglioramento della sintomatologia cognitiva, ma anche un aumento della sostanza grigia nelle strutture ippocampali e frontali (14, 15). Inoltre è stato osservato che i pazienti con OSAS hanno dei cambiamenti metabolici cerebrali rilevati dalla spettroscopia a risonanza magnetica, indicativi di ridotta capacità di sopravvivenza neuronale nel lobo frontale ed una diminuzione del metabolismo ippocampale, che regrediscono dopo il trattamento con CPAP per 6 mesi (16).
In conclusione, questo caso clinico ci dimostra come l’anamnesi del paziente che presenta disturbi di memoria, stato di agitazione e cambiamento della personalità, non può prescindere dalla valutazione del sonno e come una diagnosi precoce di OSAS possa consentire il normale processo di invecchiamento. Infatti un disturbo del sonno non trattato può essere la causa di un deterioramento cognitivo fino ad uno stato di demenza con tutte le conseguenze cliniche e sociali ad essa correlate.

”Bibliografia”

1. Ferini-Strambi et al. Epidemiology of obstructivesleep apnea syndrome. Minerva Med. 2004; 95: 187-202.
2. Young et al. The occurrence or sleep-disordered breathing among middle-aged adults. New England Journal of Medicine. 1993; 328, 1230–1235.
3. Ancoli-Israel et al. Sleep-disordered breathing in community dwelling elderly. Sleep. 1991; 14, 486–495.
4. Peppard PE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. N Engl J Med. 2000 May 11; 342(19): 1378- 84.
5. Punjabi NM, Polotsky VY. Disorders of glucose metabolism in sleep apnea. J Appl Physiol. 2005 Nov; 99(5):1998-2007.
6. Lam DC, Lam KS, Ip MS. Obstructive sleep apnoea, insulin resistance and adipocytokines. Clin Endocrinol (Oxf). 2014 Aug 22.
7. Minoguchi K, Yokoe T, Tazaki T, Minoguchi H, Tanaka A, Oda N, Okada S, Ohta S, Naito H, Adachi M. Increased carotid intima-media thickness and serum inflammatory markers in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Sep 1;172(5):625-30.
8. Peker Y, Carlson J, Hedner J. Increased incidence of coronary artery disease in sleep apnoea: a long-term follow-up. Eur Respir J. 2006 Sep; 28(3):596-602.
9. Beebe and Gozal. Obstructive sleep apnea and the prefrontal cortex: towards a comprehensive model linking nocturnal upper airway obstruction to daytime cognitive and behavioural deficits. J Sleep Res. 2002; 11(1):1-16.

10. Ferini-Strambi L., Baietto C., Di Gioia M.R. et al. Cognitive Disfunction in patients with obstructive sleep apnea (OSA): partial reversibility after continous airway pressure (CPAP). Brain Res Bul.l 2003; 61: 87-92.
11. Dorsey C.M.,Moore C.M., McCarleyR.W et al. Spectroscopy before and after total sleep deprivation in healthy adult men. Sleep. 2000; 23 [suppl.2]: A357-A358.
12. Torelli F, Moscufo N et al. Cognitive profile and brain morphological changes in obstructive sleep apnea. Neuroimage. 2011 January 15; 54(2): 787–793.
13. M. Alchanatis, N. Deligiorgis, et al. Frontal brain lobe impairment in obstructive sleep apnoea: a proton MR spectroscopy study. Eur Respir J. 2004; 24: 980–986
14. Kumar R., Birrer BV, et al. Reduced mammillary body volume in patients with obstructive sleep apnea. Neurosci Lett. 2008 Jun 27;438(3):330-4.
15. Canessa N, Castronovo V, et al. Obstructive Sleep Apnea: Brain Structural Changes and Neurocognitive Function before and after Treatment. AmJ of Respiratory and Critical Care Medicine. May, 15 2011; vol. 183 no 10 1419-1426.
16. O’Donoghue F J, Wellard R M, et al. Magnetic Resonance Spectroscopy and Neurocognitive Dysfunction in Obstructive Sleep Apnea before and after CPAP Treatment. Sleep. 2012 January 1; 35(1): 41–48.

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